Tema: Molekularna genetika

[Maca]

MOLEKULARNA GENETIKA
NEUROLOŠKE BOLESTI

Većina neuroloških bolesti genski je uvjetovana, uključujući progresivnu mišićnu distrofiju Duchenne/Becker, miotonu distrofiju, spinalnu mišićnu atrofiju, mitohondrijske  miopatije, neuropatija Charcot-MarieTooth, Alzheimerova demencija i mnoge druge. Razvojem medicinske biotehnologije radikalno se mjenja pristup dijagnostici i terapiji mnogim genskim bolestima, a posebno je značajan progres molekularne genetike u neuromišićnih bolestima. Sadašnja istraživanja usmjerena su na dijagnostiku i terapiju najčešćih oboljenja kao što su Duchennova i Beckerova mišićna distrofija, spinalna mišićna atrofija, neuropatija Charcot-MarieTooth, zatim Alzheimerova demencija kao predmet istraživanja suvremene neuroznanosti.   
 
OSNOVE MOLEKULARNE GENETIKE

Molekularno-genetički pristup dijagnostici monogenskih, poligenskih, infektivnih i malignih bolesti prestavlja novo i važno područje u medicini. Molekularnom dijagnostikom na razini gena i proteina te povezanosti fenotipa i genotipa moguće je uz kliničku sliku i biokemijske parametre znatno doprinijeti razumijevanju poremećaja koji su posljedica defektnog gena i proteina. Molekularnim analizama moguće je ustanoviti promjenu gena (genotip) u bolesnika i u članova obitelji koji su mirni nosioci bolesti. U molekularnoj dijagnostici analitički materijal su nukleinske kiseline koje se izdvajaju iz stanica s jezgrom. Nukleinske kiseline su visokomolekularni polinukleotidi koje čine  fosforna kiselina, organske baze purini,  pirimidini (adenin -A, citozin -C, gvanin -G, timin -T, uracil -U) i šećer.  Prema vrsti šećera dijele se na deoksiribonukleinsku kiselinu (DNA), koja sadržava deoksiribozu i ribonukleinske kiseline (RNA) s ribozom kao ugljikohidratnim dijelom.  DNA je strukturna osnova gena koja sadrži i prenosi genetičke poruke iz generacije u generaciju, dok RNA uglavnom sudjeluje u biosintezi proteina kao proizvoda gena. Stanica je osnovna jedinica svih organizama, a unutarstanični membranski sustav čine jezgra koja u sebi čuva najveći dio naše genske upute podijeljene u kromosome koje čini  DNA koja ima dominantnu funkciju u nukleocitoplazmatskoj interakciji. Citoplazma u svojoj vodenoj otopini raspoređuje mnogobrojne organele koje sintetiziraju proteine koji imaju normalnu ili promjenjenu enzimsku, transportnu, strukturnu ili drugu funkciju. Genom čovjeka ima 50000 - 100 000 gena,  do sada ih je kartirano na kromosomima oko 4000 s poznatim funcijskim učinkom, a genski atlas svake godine bogatiji je novootkrivenim genima.  Konačan fenotip svake ljudske stanice njezin oblik i funkcija rezultat su razvojno programiranog diferencijalnog izražaja gena, što znači da geni upravljaju intrauterinim i postnatalnim razvojem od zigote do odraslog organizma gdje su dijelom odgovorni za izgled, umni rad, ponašanje i druge osobine. Molekularna dijagnostika pomaže u rješavanju pitanja u svezi s etiologijom , patogenezom, prognozom, mogućnostima  liječenja i  prevencije nasljednih, zaraznih i malignih bolesti. Mnoga patofiziološka stanja povezana su s promjenama gena i kromosoma. Kod analize gena analiziraju se u biti baze G, A, T, C  koje se još nazivaju sekvence i čine određeni broj eksona i introna, strukturnih dijelova gena. Najčešće genske aberacije su mutacije koje mogu biti delecije purinskih i pirimidinskih baza,  duplikacije, točkaste mutacije,  ili ponovljajući nukleotida, dinukleotidi i trinukleotidi kao nova kategorija mutacija tzv. dinamičke mutacije koje se iz generacije u generaciju povećavaju i dovode do ranije pojavnosti bolesti.   

Izvor: SAVEZ DRUŠTAVA DISTROFIČARA HRVATSKE
medicinski savjetnik

[Maca]

NEUROLOŠKE BOLESTI S VEĆOM POJAVNOŠĆU

Spinalna mišićna atrofija (SMA) je recesivno nasljedna neuromuskularna bolest širom svijeta s pojavnošću od 1/6000 živorođene djece. U anatomiji humanog genoma SMA kao nasljedna bolest vodi se pod brojem MIM # 253300. SMA je karakterizirana propadanjem tijela živčanih motornih stanica u prednjim rogovima leđne moždine i atrofijom pripadajućih mišića. Klinička slika SMA bolesne djece varira od teškog oblika obično fatalni SMA tip I (Werdnig-Hoffmannova bolest) do blažeg oblika povezanog s dužim preživljavanjem, ali značajnim morbiditetom (intermedijalni tip II), juvenilni tip III (Kugelberg-Welandereva bolest) i adultni oblik tip IV. 1995 godine otkrivena su dva genska kandidata, čije se mutacije smatraju odgovornima  za patogenezu spinalne mišićne atrofije, a nalaze se na kromosomu 5. To su gen za preživljavanje motornog neurona (SMN) i gen za proteinski inhibitor neuralne apoptoze (NAIP). Navedene mutacije su homozigotne delecije dva visoko potencijalna molekularna biljega  SMN i NAIP vezana uz SMA. SMA genska regija od 500 kilobaza je prisutna u ponovljenom inverznoj formi  kromosoma 5q13 , kao centromerna i telomerna kopija. Genomska organizacija obje kopije ukazuje na dupliciranu regiju gena. Obje kopije ovoga gena u načelu su funkcionalne kopije SMN gena s pet supstituiranih baza od kojih su dvije u eksonima 7 i 8 , čijom analizom se utvrđuju delecije ili postojanje eksona pomoću restrikcijskih enzima. Homozigotne delecije nađene su kod 73-98% SMA bolesnika. Drugi gen je NAIP, a odgovoran je za protein od 1232 aminokiseline i homologan je s genom za bacilovirus. Gen se također nalazi u dupliciranoj regiji, ali jedna kopija je nefunkcionalni pseudogen. Takozvana funkcionalna kopija gena je parcijalno deletirana u 45%  u tipu I, 18% u tipu II i III SMA bolesnika. Delecija gena je nađena i u blažim oblicima bolesti kod odraslih. Delecije centromerne kopije SMN gena su rijetke i nije poznato kliničko značenje. Točna uloga ovih gena u patogenezi SMA još je neistražena,  iako visoka pojavnost delecija čini gensku pretragu važnim dijagnostičkim biljegom. SMA DNA delecijski analiza je noviji dijagnostički pristup kojim se in vitro amplificira ekson 7 i 8 SMN  i ekson 5 NAIP  centromerne i telomerne kopije gena i restrikcijskom izotipizacijom utvrdi postojanje ili delecija navedenih eksona. Za utvrđivanje nositelja rabe se Southernova analiza i kvantitativni PCR. Rezultati DNA analize SMN i NAIP gena  doprinos su prenatalnoj dijagnostici i postnatalnoj dijagnostici kod djece, a također i diferencijalnoj dijagnostici kod odraslih. SMA DNA delecijski test je manje agresivan od drugih testova za koje je potrebna biopsija mišića te neki autori smatraju da bi pozitivan DNA test mogao biti zamjena za invazivnije testove.
 
Duchenneova/Beckerova mišićna distrofija (DMD/BMD, MIM # 310200) je distrofinopatija kod koje postoji podpuni ili djelomični nedostatak distrofina, a u skladu s promjenjenim genom. Distrofin je subsarkolemalni protein koji je vezan transmembranskim kompleksom za laminin u citosolu  koji omogućuje kontraktilnost mišićnom vlaknu. Gen za distrofin zauzima 2300 kb kromosoma X , te ima 79 eksona. To je najveći gen u humanom genomu, a dokazana je tkivna specifičnost i razvojna regulacija izražaja gena. U 60% slučajeva delecije eksona su odgovorne za nastanak bolesti, drugih 6% su duplikacije, a preostala trećina ima druge kategorije mutacija ili promjenjenu strukturu drugih proteina, podjedinica sarkoglikana,laminin i dr. Molekularnom dijagnostikom koristeći višestruku lančanu reakciju polimerazom utvđuju se duplikacije/delecije pojedinih eksona gena ili promotorska regija. DMD je teži oblik bolesti s incidencijom 1:4000, a BMD je blaži obilk s deset puta manjom incidencijom.
Miotonična distrofija (MD) je gensko oboljenje koje se javlja kao posljedica dinamičkih mutacija u genu za miotonin protein kinazu koji se nalazi na dugom kraku 19. kromosoma. Nasljeđuje se autosomno dominantno i često je udružena s kardiomiopatijama, poremećajima srčanog ritma i mentalnom retardacijom. Molekularna dijagnostika je vezana uz duljinu neprekinutog slijeda ponavljajućih trinukleotida (CTG)n na 3-nekodirajućem odsječku. Zdrave osobe imaju CTG slijed do 40 ponovljenih kopija, prenositelji 40-50, a oboljele osobe mutaciju do 2500 kopija. CTG regija je tkivno specifična, a najnestabilniji slijedovi su u srčanom mišiću. Molekularna dijagnostika provodi se i pomoću automatiziranih genskih analizatora. 
Neuropatija Charcot-Marie Tooth (CMT) je kompleksno oboljenje koje zahvaća periferni živčani sustav s incidencijom od 1:2500. Kliničku  sliku ka karakterizira: progresivne slabosti i atrofije distalnih mišića ruku i nogu, deformiteti/ukočenost, smetnje pri hodanju i hodanje na prstima u djetinjstvu i smanjeni refleksi. Dijagnostika se provodi primjenom elektromioneurografije, imuno-cito-histokemije i  molekularno-genske analize. Postoje tri tipa CMT neuropatije i to CMT1 poznatija kao hipertrofni oblik ili HMSN  (hereditary motor and senzory neuropathy) nasljedna motorna i osjetna neuropatija koju karakterizira demijelinizacija i određene patološke promjene vidljive prilikom biopsije perifernih živaca, te simetrično smanjenje brzine provodljivosti živaca. CMT2 ili HMSN 2 je neuralni oblik s degeneracijom aksona bez segmentalne demijelinizacije. CMT2 ima težu kliničku sliku uz dodatne komplikacije. Bolest je genetički heterogena, nasljeđuje se autosomno dominantno a genski kandidati su: CMT1A – periferni mijelinski protein 22 (PMP22) n a kromosomu 17 i CMT1B – mijelinski protein nula na prvom kromosomu. Za dominantnu X-vezanu CMT neuropatiju genski kandidat je koneksin 32 (CX32). Molekularna dijagnostika CMT1A uključuje duplikaciju gena na 17.  kromosomu. Gen za PMP22 je komplementaran perifernom mijelinskom proteinu živca, a otkriven je unutar CMT1A duplikacije. Duplikacija može biti na jednom ili obadva alela te govorimo o homozigotnoj ili heterozigitnoj duplikaciji kao genskom biljegu CMT neuropatije. Za dijagnozu nasljedne ili sporadične sklonosti klijenuti na pritisak izvodi se delecijski test. Metodologija uključuje hibridizaciju po Southernu, pulzirajuću elektroforezu na gelu, in situ hibridizaciju i lančanu reakciju polimerazom za velike fragmenate.
Alzheimerova demencija (AD) je najčešća degenerativna bolest živčanog sustava koja je dobila naziv po neurologu Aloisu Alzheimeru koji je prvi opisao bolesnika sa simptomima poremećaja govora, gubitka pamćenja i paranoidnih priviđanja. Obdukcijom su pronađene patološke zone unutar citoplazme živčanih stanica koje danas nose ime Alzheimerove neurofibrilarne promjene. Alzheimerova demencija je sindrom starije populacije sa senilnim plakovima i atrofičnom moždanom korom. Alzheimerova demencija je najčešći oblik demencije u Zapadnoj Europi i Americi, dok u istočnoj Europi veća je prevalencija vaskularne i alkoholne demencije. Uzrok AD nije poznat, iako su epidemiološke studije pokazale da su starenje i nasljeđivanje specifičnih promjena određenih gena kao što je genotip 4/4 apoproteina E (apoE4/4) povezani s povećanim rizikom nastanka bolesti. Pojavnost apoE4 alela u nasljednih i sporadičnih AD je 2-4 puta veća nego u općoj populaciji, te se vezuje uz raniji početak bolesti. Osim genskih  postoje i vanjski čimbenici koji doprinose nastanku bolesti, npr. sklonost alkoholu, ozljede glave, depresivna stanja i slično. Mozak bolesnika je difuzno atrofičan, dolazi do degeneracije i propadanja živčanih stanica i pojave senilnog plaka.  Nagomilavanje apolipoproteina E4 s posljedičnom proliferacijom dovodi do oštećenja i propadanja živčane stanice uz amiloidne proteine. Apolipoprotein E je najvažniji protein u središnjem živčanom sustavu za prijenos lipida i obnavljanje stanične membrane. Gen odgovoran za apo E nalazi se na 19. kromosomu. Genotipizacijom se utvrđuju tri homozigotna i tri heterozigotna genotipa prema troskovnim zapisima odgovornim za aminokiseline 112 i 158 u četvtom eksonu apoE gena. To su ApoE2/2, 3/3, 4/4, 2/3, 2/4 i 3/4genotip ili E2, E3 i E4 aleli. U općoj populaciji apoE3 je zastupljen sa 80%, apoE4 15%, a apoE2 5%. Oko 60 % AD bolesnika ima E4/4 genotip. Još uvijek nije jasno kakva je uloga apoproteina E4 u patogenezi bolesti, ali je činjenica da pojavnost genotipa korelira sa senilnim plakovima i gubitkom potencijala živčanih stanica. Početak bolesti je postupan, najprije bolesnik počima zaboravljati svakodnevne činjenice, imena dogovore, zatim isključivanje struje, plina,  javlja se smanjena sposobnost računanja, čitanja, pisanja i snalaženja u prostoru. Za sada nema dijagnostičkog pokazatelja koji bi sa sigurnošću potvrdio dijagnozu, iako neki od biljega su tau protein, amiloid i apoE4/4 genotip. Bolesnici s AD pokazuju i znakove depresije, a dijagnoza ima socijalne i emotivne implikacije. Treba imati na umu da se u starijih osoba javlja se benigna staračka zaboravljivost. Liječenje je uglavnom usmjereno na smanjenje simptoma demencije kao što je depresija, dok lijek koji bi prevenirao ili izliječio bolest još nije poznat Istraživanja su danas usmjerena i na povezanost genotipa i terapijskog učinka.
Izvor: SAVEZ DRUŠTAVA DISTROFIČARA HRVATSKE
medicinski savjetnik

[Maca]

GENSKA TERAPIJA

Genska terapija je krajnji cilj post-genomskih istraživanja što teoretski znači zamjenu bolesnog gena zdravim genom u genomu čovjeka. Dosadašnji rezultati genske terapije su relativno siromašni, jer postoje tehnički problemi u svezi vektora u koji se ugrađuje i koji prenosi zdravi funkcionalni gen. Vektori su DNA molekule koje mogu biti virusnog ili plazmitskog podrijetla ili liposomi koji čine DNA u lipidnom sloju. Tako se zdravi geni najprije ugradi u vektor i kao rekombinantna molekula -transgen unese u bolesno tkivo ili krvotok kojom odlaze do ciljane stanica i integrira u genom. Kod viralnih vektora inhibirano je umnožavanje (replikacija) u stanici i kao takvi mogu služiti u genskom liječenju. Uspješno gensko liječenje nesmije biti toksično, mora biti specifično za pojedine stanice sa značajnim genskim izražajem i bez imunološkog odgovora. Još uvijek postoje problemi u konstrkciji vektora bilo viralnog ili neviralnog koji bi pomogao u ispravljanju genskih pogrešaka, ali brojna istraživanja  usmjerena su na koncept liječenja funkcionalnim genom kod malignih, poligenskih i monogenskih  bolesti  kao što je Duchennova mišićna distrofija.
Izvor: SAVEZ DRUŠTAVA DISTROFIČARA HRVATSKE
medicinski savjetnik

[Maca]

Neuromuskularne bolesti / temeljni podaci
 
Ova grupa bolesti, zbog svojih osobitosti, izdvojila se u posebnu skupinu bolesti unutar brojnih neuroloških bolesti. Već nas i sam naziv upozorava o kakvim se bolestima radi. “Neuro” dolazi od grčke riječi “neuronum”, što znači živčana stanica a drugi dio riječi “muskularne” od latinske riječi “musculus” što znači mišić. Prema tome, neuromuskularne bolesti obuhvaćaju skupinu bolesti kod kojih se prvenstveno radi o promjenama u području živčanih ili mišićnih stanica ili o poremećaju prijenosa podražaja sa živca na mišić. Ove bolesti, se s obzirom na početak razvoja patoloških promjena, mogu podijeliti u četiri glavne skupine:
-bolesti motoričkih neurona

To su bolesti kod kojih su promjene prvo razvijaju u tijelima motoričkih živčanih stanica u području motoričke regije velikog mozga, moždanog debla ili leđne moždine.
-bolesti perifernih živčanih vlakana.
Kod ove skupine bolesti dolazi do promjena na bilo kojem mjestu duž perifernog živca. Nastupa propadanje živčanog vlakna te ovojnice ostaju prazne kao cijevi ili najprije dolazi do propadanja ovojnica a zatim i središnjeg dijela živčanog vlakna.
-bolesti neuromuskularne spojnice               
Kao što ime govori, u ovu skupinu bolesti ubrajaju se bolesti kod kojih postoji poremećaj prijenosa podražaja sa živčanog vlakna na mišić.
-primarne bolesti mišića
Ovu skupinu predstavljaju brojne bolesti kod kojih dolazi do različitih promjena u mišićnim vlaknima, a zbog toga i propadanja mišića.
- bolesti ionskih kanala
U posljednjih nekoliko godina izdvajaju se bolesti čiji se uzrok povezuje s poremećajem u području kanalića u mišićnoj ili živčanoj stanici, kroz koje prolaze ioni na taj način omogućavajući funkciju stanica.
Zajednički znakovi i simptomi neuromuskularnih bolesti su slabost i gubitak snage mišića te smanjenje mišićnog volumena. To može biti uzrokovano poremećajem u tijelu živčane stanice, promjenama perifernih živčanih vlakana i primarnim bolestima mišićnih vlakana. Kod bolesti neuromuskularne spojnice prevladat ćefluktuirajuća slabost mišića, a gubitak mišićne mase razvija se u vrlo uznapredovalom stadiju bolesti, osobito kada liječenje nije u potpunosti provedeno. Kod većine neuromuskularnih bolesti tonus mišića, odnosno temeljna kontrakcija mišića, je snižena. Međutim u slučaju promjena u tijelima živčanih motoričkih stanica centralnog dijela motoričkog puta, tonus može biti i povišen, pa će se to kod bolesnika pokazuje kao spazam, zbog čega će kretanje biti ograničeno. Kod nekih neuromuskularnih bolesti poremećaj u kontrakciji mišića javlja se kao bezvoljno produžena kontrakcija mišića bez mogućnosti potrebne relaksacije, te zato npr. bolesnik nije u stanju odmah otvoriti šaku nakon što je stisnuo prste u pesnicu. Također kod nekih neuromuskularnih bolesti naći će se bezvoljne kontrakcije mišićnih vlakana, što bolesnik obično osjeća kao crvoliko gibanje ispod kože. Isto tako može doći i do spontane kontrakcije mišića uz pojavu bola, što se može javiti kod mišićne kontrakcije ali i spontano tijekom mirovanja.
            Ako bolesnik zapazi gubitak mišićne snage ili smanjenje mišićne mase, potrebno je učiniti obradu. Najkraći put do dijagnoze bit će ako se bolesnik obrati neurologu koji se bavi neuromuskularnim bolestima. Da bi neurolog mogao sačiniti program obrade, neophodno je da se upozna sa smetnjama koje bolesnik ima. Ovako sakupljeni podaci nazivaju se povijest bolesti i u interesu je svakog bolesnika da svoje tegobe i zapažanja iznese iskreno i točno, jer jedino na taj način osigurava put do točne dijagnoze. Uz to je potrebno napomenuti da liječnik ima obavezu, podatke koje je dobio od bolesnika čuvati kao tajnu.
            Nakon povijesti bolesti prelazi se na neurološki pregled, koji kod neuromuskularnih bolesnika mora biti iscrpan i zahtjeva ispunjavanje uvjeta kao što su odgovarajuća prostorija za pregled, te da liječnik tijekom pregledavanja bolesnika nije prekidan i ometan, a vrlo je važno i to da se bolesnik prilikom pregleda ugodno osjeća jer se jedino na taj način mogu uočiti odstupanja kojih inače ni sam bolesnik nije svjestan.
            Kod obrade obično se počinje s laboratorijskim pretragama, među kojima je od posebnog značenja za neuromuskularne bolesnike enzim kreatinkinaza (CK). Ovaj enzim sastoji se od tri izoenzima, pa ukupna vrijednost CK može biti povišena zbog porasta jednog od izoenzima. Zbog toga je neophodno znati koji je od izoenzima u porastu. Kod primarnih promjena mišića CK je povišena zbog porasta izoenzima MM. Dokazivanje nekih protutijela također je važan dio obrade bolesnika, osobito ako se radi o neuromuskularnoj bolesti s poremećajem imunološkog odgovora kao što je miastenija gravis. Osim ovih pretraga, ako je iz kliničke slike jasno o kojoj bi se bolesti moglo raditi a za nju je poznata genetska obrada, može se uzeti uzorak krvi i za ovu obradu. Prije toga potrebno je upoznati bolesnika o kakvoj se obradi radi a on za nju treba dati svoj pristanak budući da se genetska struktura svakog živog bića smatra njegovom najvećom privatnošću pa je pravedno da sam odluči da li će se podvrći analizi i da li se uopće želi suočiti sa spoznajom koja proizlazi iz takve obrade. Ako klinička slika neuromuskularnog bolesnika nije u potpunosti jasna, redovito se radi elektromiografija, koja će pokazati da li postoji oštećenje u području živčanih ili mišićnih stanica s obzirom na rezultate mišićne aktivnosti. Neurografijom i dobivenim rezultatima brzina provodljivosti živčanih vlakana dobit će se uvid u njihovo oštećenje kao i mjesto oštećenja. Ponekad dobiveni rezultati zahtijevaju daljnju složeniju obradu kao biopsiju mišića ili perifernog živca na što slijedi patolohistološka, histokemijska odnosno imunohistokemijska obrada, čiji rezultati će doprinijeti postavljanju točne dijagnoze.
            S obzirom na kliničke znakove i simptome kao i rezultate obrade unutar pojedinih glavnih skupina neuromuskularnih bolesti, razlikuju se različiti oblici i stalno se pojavljuje neka nova spoznaja ili novi oblik bolesti.
            Radi boljeg uvida u neuromuskularne bolesti, spomenut ću one koje se češće javljaju, premda se gotovo sve neuromuskularne bolesti se mogu ubrojiti u skupinu rijetkih bolesti a većina je nasljedna.
             Među bolestima motoričkih neurona potrebno je spomenuti danas jednu od najtežih bolesti, budući da bolesnika dovodi u stanje potpune bespomoćnosti uz gotovo uvijek očuvane mnestičke funkcije i spoznaju o težini vlastitog stanja. Kod ove bolesti razvijaju se promjene u području tijela centralnih i perifernih živčanih motoričkih stanica. Bolest se zove amiotrofična lateralna skleroza, a javlja se u odrasloj dobi i može biti izrazito progredijentnog tijeka. U vrlo malom broju slučajeva je i nasljedna.
            Zatim treba razlikovati bolesti motoričkih neurona, gdje se razvijaju promjene u tijelima živčanih motoričkih stanica leđne moždine. To su različiti oblici spinalnih mišićnih atrofija. Slabost se javlja u području ruku i nogu. Više su zahvaćeni mišići ramenog i zdjeličnog pojasa a zatim nadlaktica i natkoljenica te ostali mišići ruku i nogu. Bolest se može javiti rano u djetinjstvu. Bolest čiji su znakovi vidljivi već kod poroda ima najprogresivniji tijek i ta djeca često razvijaju nemogućnost govora i gutanja, te smetnja disanja.
              Skupina bolesti perifernih živaca obuhvaća razne i mnoge bolesti perifernih živaca. Ima onih koje su poznatog uzroka i koje su prateća pojava uz neku drugu bolest, ali ima i onih čiji uzrok nije u potpunosti jasan i smatraju se posljedicom promijenjenog imunološkog odgovora organizma, kao što je poliradikuloneuritis, koji može početi akutno i imati dobar ishod ali može preći u subkronični ili kronični oblik bolesti, pa ostane trajna slabost. Posebnu grupu čine nasljedne bolesti perifernih živaca, među kojima je kod nas najviše zastupljena peronealna mišićna atrofija. Kod ove bolesti slabost je prisutna u mišićima potkoljenica, zbog čega je stajanje na petama onemogućeno. Bolest postupno napreduje dovodeći do slabosti drugih mišića nogu i ruku.
            U skupini bolesti neuromuskularne spojnice najpoznatija je miastenija gravis. To je bolest  u kojoj je onemogućen prijenos podražaja sa živčanog  završetka na mišićno vlakno, jer su mišićni receptori koji prihvaćaju živčane podražaje zaposjednuti protutijelima. Organizam bolesnika upravo ciljano stvara protutijela za navedene receptore. Ova je pojava dokazana u gotovo 85% svih bolesnika s miastenijom gravis. Slabost mišića kod bolesnika s miastenijom gravis je promjenjiva intenziteta te može doći do spontanog oporavka. Miastenija gravis je ujedno rijetka bolest među neurološkim bolestima, gdje se bolesnik uz pravilno liječenje uspjeva održavati u zadovoljavajućoj kondiciji, ali uz uvjet izuzetne samokontrole i discipliniranosti, dok u suprotnom bolesnik može razviti pogoršanje, koje mu ugrožava život.
            Jednu od najvećih skupina u sklopu neuromuskularnih bolesti čine primarne bolesti mišića, koje se još nazivaju i miopatijama, što dolazi od grčkih riječi “mis” a znači mišić i “patos” a znači bolest. Miopatije se dijele u dvije osnovne podskupine, jedne su nasljedne a druge, znatno manjeg broja, su upalne i nazivaju se miozitisima, čiji naziv opet dolazi od grčke riječi “mis” odnosno mišić i grčkog nastavka “-itis”, koji označčava upalu. Bitna razlika u kliničkoj slici između ove dvije podskupine je slijedeća: kod upalnih miopatija odnosno miozitisa zahvaćeni su mišići bez ikakvog reda, dok su kod nasljednih miopatija miopatija mišići zahvaćeni selektivno. To znači da kod pojedinih oblika bolesti prevladava slabost npr. mišića šaka i stopala a kod drugih slabost mišića ramenog i zdjeličnog pojasa. Mišići bolesnika s miozitisom su bolni, dok bolesnici s ostalim oblicima miopatija ne osjećaju bol u mišićima, osim ako ih previše ne iscrpljuju. Među nasljednim miopatija najbolje su proučene mišićne distrofije. Naziv distrofija dolazi od grčkih riječi “dis” i “trefein”, što u prijevodu znači poremećeno prehranjivanje. Bolest, čija je genetski poremećaj prvi otkriven, jest mišićna distrofija, koja prema liječniku koji je bolest prvi opisao nosi naziv mišićna distrofija tipa Duchenne. Prvi znakovi bolesti javljaju se do treće godine života, a u kliničkom nalazu prevladava slabost mišića ramenog i zdjeličnog pojasa. Blaži oblik ove bolesti prema autoru koji ga je opisao nosi dodatak Becker, a prvi znakovi bolesti javljaju se u starijoj životnoj dobi.             Uzrok spomenutih bolesti nije poznat pa nema ni uspješnog liječenja. Međutim, u ovu skupinu bolesti ubraja se i poliomijelitis, bolest kod koje infekcija virusom dovodi do oštećenja tijela živčanih motoričkih stanica leđne moždine, a u nekim slučajevima i moždanog debla. Zahvaljujući redovitom cijepljenju, ova se bolest više ne javlja u razvijenom svijetu a ni u našoj zemlji.
            S obzirom na bolesne mišiće, kao slijedeći oblik mišićne distrofije može se spomenuti pojasni oblik, kod kojeg su zahvaćeni mišići ramenog i zdjeličnog pojasa. Posebni oblik predstavlja facioskapulohumeralni oblik mišićne distrofije. Intenzitet kliničkih ispada razlikuje se od bolesnika do bolesnika. Kod jednog može biti tek blago izražena slabost mimičnih mišića, a kod drugog bolesnika smetnje su toliko opsežne da se ne može ni samostalno kretati.
             Oblik, koji je opisan 1960. godine, naziva se prema liječnicima koji su ga koji su ga prvi izdiferencirali mišićna distrofija Emery-Dreifuss. Kod ovog oblika mišićne distrofije još prije klinički jasne mišićne slabosti bolesnik razvija kontrakture u skočnim zglobovima, koljenima, ručnim zglobovima, laktovima ali i u ostalim zglobovima. Bolesnici imaju sklonost razvoju kardijalnih tegoba u vidi poremećaja ritma rada srca, zbog čega su kandidati za korištenje pace-makera.
               Kod distalnog oblika mišićne distrofije zahvaćeni su najviše mišići šaka i stopala a zatim podlaktica i potkoljenice. Posebnu grupu čine kongenitalni oblici miopatija. Prvi znakovi bolesti već su prisutni kod rođenja ili se razviju tijekom prvog mjeseca života.Kod mitohondrijalnih miopatija poremećaj je u biokemijskim procesima mitohondrija, koji predstavljaju sastavni dio mišićne stanice i važni su za njezino prehranjivanje.   
             U posebnu skupinu svrstane su miopatije, nastale zbog poremećaja metabolizma glikogena ili lipida. Također je potrebno spomenuti i miopatije koje se razvijaju u sklopu endokrinoloških bolesti.   Posebnu skupinu čini distrofična miotonija, bolest za koju se govori da je multisistemna, jer su uz mišiće zahvaćeni i drugi sustavi, kao endokrinološki, zatim se može razviti sklonost žučnim kamencima, zamućenost leća, slabost glatke muskulature, te se mogu javiti srčane tegobe, gubitak kose, poremećaj funkcije sfinktera mokraćnog mjehura i debelog crijeva. Slabost mišića izražena je osobito na šakama, stopalima te potkoljenicama i podlakticama.
            U skupini upalnih miopatija spominje se polimiozitis. Ako je uz mišić zahvaćena i koža, govori se o dermatomiozitisu, a u slučaju zahvaćanja ogranaka perifernih živaca razvija se neuromiozitis. Upalna bolest mišića može biti uzročno povezana s nekom drugom imunološkom bolesti ili se razvija u sklopu malignog tumora. Također može biti povezana s virusnom ili bakterijskom infekcijom. U upalne miopatije ubraja se i miopatija kod sarkoidoze i upalna miopatija izazvana parazitima, kao trihinoza.
            Neophodno je izdvojiti bolesti koje ulaze u skupinu bolesti ionskih kanala. To su kanalići u staničnoj membrani i kroz njih prolaze razni ioni i transmiteri na taj način omogućujući prijenos podražaja i funkciju živčanih i mišićnih stanica. U toj su skupini bolesti kao kongenitalna miotonija, razni oblici periodičnih paraliza, neuromiotonija i maligna hipertermija.
            Još uvijek veliki se broj navedenih neuromuskularnih bolesti ne može uspješno liječiti. Jedino iskače miastenija gravis, kod koje se težina kliničke slike može ublažiti i bolesnik može biti sposoban prihvatiti i uspješno obavljati svoje obveze.
            Međutim, usprkos tome što je ova imunloška bolest najbolje proučena, ipak još uvijek nije poznato što je uzrok stvaranja protutijela koja remete normalan prijenos podražaja sa živca na mišić i stvaraju izostanak normalne mišićne kontrakcije. Nakon spoznaje o pojedinim oblicima genetskih promjena kao i o funkciji genetskih produkata, eksperimentira se s korištenjem genetskih metoda liječenja. To bi zapravo bilo uzročno liječenje kojem se teži u svakoj terapiji, budući da jedino takvo liječenje omogućava ozdravljenje. Ne smije se izostaviti ni čitav niz simptomatskih metoda liječenja, koje u mnogome olakšavaju život bolesnika. Tu je potrebno spomenuti rehabilitacijsko i ortopedsko liječenje, suzbijanje boli, u slučaju potrebe liječenje srčanih tegoba i slično.
            Često puta se čuje kako bolesnik ne želi ništa slušati o svojoj bolesti jer se boji budućnosti. Međutim, mnogi bolesnici žele znati sve o bolesti od koje boluju bez obzira da li je nasljedna ili stečena. Upoznavanje s bolešću od koje bolesnik boluje je važno, jer mu to omogućava bolju suradnju s okolinom i sigurnije planiranje vlastite budućnosti. To je osobito važno za mlade bolesnike koji trebaju donijeti odluku za koje će se zanimanje odlučiti, a isto tako je važna odluka o zasnivanju obitelji. Vjerujem da će vam ovaj pregled neuromuskularnih bolesti pomoći u razumijevanju tih bolesti i da ćete na taj način lakše moći pratiti daljnja izlaganja o pojedinim oblicima neuromuskularnih bolesti.
prof. dr.  Marija Šoštarko,
Predsjednica savjeta za medicinska pitanja pri SDDH
Izvor: SAVEZ DRUŠTAVA DISTROFIČARA HRVATSKE
medicinski savjetnik