Banić Horvat S.:
Amiotrofična lateralna sklerozaAKTUELNOSTI IZ NEUROLOGIJE, PSIHIJATRIJE I GRANIČNIH PODRUČJA, God. X, Br. 3-4, 2002 55
SEMINAR ZA LEKARE
SEMINAR FOR PHYSICIANS
UDK 616.832-004:612.6.052.4]:615.21
AMIOTROFIČNA LATERALNA SKLEROZA
AMIOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
priredila: Sofija Banić Horvat1
_______________________________________________
SAŽETAK: Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) pripada grupi bolesti motornog neurona,
koja zahvata gornji i donji motorni neuron. Može se javiti sporadično ili kao familijarna bolest
(10% svih slučajeva ALSa). Za 20% familijarnih ALS dokazana je mutacija gena za citosolnu,
bakar/zink superoksid dismutazu (SOD 1). Do danas je identifikovano skoro 50 SOD 1 mutacija
kod porodica sa familijarnim ALSom. Klinička slika se karakteriše progresivnom gubitkom
mišićne mase i snage, fascikulacijama, spasticitetom, hiperrefleksijom i ekstenzornim
plantarnim odgovorom (pozitivan znak Babinskog), kao i razvojem dizartrije i disfagije. Bolest
ima progresivan tok, a jedini preporučeni lek od strane FDA je riluzole.
Ključne reči: Amiotrofična lateralna skleroza, Superoksidna dismutaza, Riluzole
___________________________________
1KC Novi Sad, Klinika za neurologiju
Banić Horvat S.:
Amiotrofična lateralna sklerozaAKTUELNOSTI IZ NEUROLOGIJE, PSIHIJATRIJE I 56 GRANIČNIH PODRUČJA, God. X, Br. 3-4, 2002
UvodPrvi opis ove razarajuće bolesti dao je Aran 1850. godine, dok je 1869. ili po drugim izvorima 1873. godine, francuski neurolog Šarko dao širi opis bolesti i istakao zahvatanje kortikospinalnog puta. U njegovu čast se sama bolest naziva Šarkoovom. Lu Gerig (Lou Gehrig) je američki bejzbol igrač koji je na vrhuncu svoje slave oboleo od ove bolesti i umro 1941. godine (7,8). U Američkoj literaturi opis amiotrofične lateralne skleroze
se može često pronaći i pod njegovim imenom.
Još jedno poznato ime je i Stiven Hoking (Stephen Hawking), koji se smatra najistaknutijim astrofizičarem današnjice, koji od bolesti motornog neurona boluje od 1960. godine.
DefinicijaAmiotrofična lateralna skleroza je bolest koja zahvata donji motorni neuron (DMN), lokalizovan u moždanom stablu i prednjim delovima kičmene moždine i prostire se do mišića i gornji motorni neuron (GMN), odnosno kortikospinalni put lokalizovan u motornoj kori, koji se zatim prostiredescendentno i inerviše donji motorni neuron (7).
PodelaSporadična, hronična bolest motornog neurona:
1) sa zahvatanjem gornjeg i donjeg motornog neurona (ALS);
2) sa predominantnim zahvatanjem gornjeg motornog neurona (primarna lateralna skleroza);
3) sa predominantnim zahvatanjem donjeg motornog neurona:
a) multifokalna motorna neuropatija sa konduktivnim blokom;
b) motorna neuropatija sa paraperoteinemijom ili kancerom;
4) ostalo:
a) stanja povezana sa drugim degenerativnim poremećajima - Amiotrofična lateralna skleroza - parkinsonizam - demencija kompleks (pored zahvatanja DMN u 100% slučajeva, GMN u 97% slučajeva, javljaju se i progresivna demencija sa znacima dezorijentacije, gubitka memorije, iritabilnošću, kao i svi prepoznatljivi znaci parkinsonizma) (5);
b) sekundarna bolest motornog neurona kao paraneoplastički sindrom.
Urođene bolesti motornog neurona:1) sa zahvatanjem gornjeg i donjeg motornog neurona, autozomno dominantni oblik i autosomno recesivni oblik;
2) sa zahvatanjem donjeg motornog neurona:
a) spinalne mišićne atrofije;
b) X vezane spinobulbarne mišićne atrofije;
c) GM2 gangliozidoze;
d) Tej-Sačova bolest odraslih;
e) Sandhofova bolest;
f) AB varijanta;
3) sa zahvatanjem gornjeg motornog neurona - familijarna spastična parapareza (autozomno dominantna, autozomno recesivna i X vezana recesivna);
4) genetski determinisani ALS (7).
Topografska podela :
1) bolest gornjeg motornog neurona (GMN) kortikospinalno zahvatanje, pseudobulbarna paraliza, primarno lateralna skleroza;
2) bolest donjeg motornog neurona (DMN) spinalno zahvatanje, bulbarna paraliza, spinalna mišićna atrofija (7).
EtiologijaEtiologija ovog oboljenja nije razjašnjena, postoji više teorija:
1) infekcija neurotropnim virusom (poput poliovirusa), međutim virus do danas nije izolovan čak ni RNA hibridizacijom in situ.
2) neurotoksični metali aluminijum, olovo i sl. nisu do danas dokazani kao uzročnici, iako se pojavljuju kao trigeri neurodegenerativnih procesa na eksperimentalnim životinjskim modelima.
3) spinalna i kortikospinalna lezija se mogu izazvati imunizacijom životinja preparatima napravljenim od spinalnih i kortikospinalnih ekstrakata. Mnogi ALS pacijenti poseduju antitela koja reaguju sa distalnim motornim završecima, uključujući i voltažno-zavisne kalcijumske kanale, međutim pacijenti ne pokazuju znake oporavka na primenjenu imunosupresivnu terapiju, što ipak ne isključuje autoimunu teoriju.
4) ekscitatorni neurotransmiter glutamat učestvuje u degeneraciji motornog neurona kod ALS pacijenata. Nivo glutamata u tkivu mozga je snižen, dok je nivo glutamata i aspartata u likvoru pacijenata povišen kod sporadičnog ALSa. Jedini lek za koji je dokazano da može da uspori tok bolesti je riluzole, jedinjenje koje smanjuje oslobađanje glutamata iz nervnih završetaka. Kao doprinosni faktor smatra se i smanjenje intracelularnih proteina koji vezuju kalcijum, kao što je calbinden.
5) 10% slučajeva ALSa ima tendenciju familijarnog javljanja, što ukazuje na genetsku grešku (7,
.
Biološke osnoveCentralno patološko zapažanje je da bolest zahvata motorne puteve mozga, moždanog stabla i kičmene moždine. Gubitak motoneurona je najizraženiji u lumbalnom, zatim cervikalnom delu, pa moždanom stablu. Smrt ćelija nije dokazana u motornom korteksu. Na subcelularnom nivou bolest se manifestuje involucijom, skupljanjem tela motornih ćelija. U obolelom regionu registruje se astroglioza, i dok neki naučnici opisuju nakupljanje limfocita, drugi negiraju postojanje inflamatorne reakcije. U samoj ćeliji registruju se agregati ubikvitin pozitivnih citoskeletnih elemenata kao što su neurofilamenti, fragmentacija Goldžijevog aparata, nakupljanje i kidanje citoskeleta (sferoidi) u proksimalnom delu aksona (7). Klinički je najčešća podvrsta familijarnog ALSa koji se ne razlikuje od sporadičnog, tako da se podaci dobijeni proučavanjem familijarnog ALSa mogu primeniti na oba. Za 20% familijarnih ALS dokazana je mutacija gena za citosolnu, bakar/zink superoksid dismutazu (SOD 1). Do danas je identifikovano skoro 50 SOD 1 mutacija kod porodica sa familijarnim ALSom. SOD 1 je metaloenzim koji funkcioniše kao homodimer sastavljen iz dva proteina od 153 amino kiseline. Ovaj enzim konvertuje ili "dismutazira" superoksidni anjon u hidrogen peroksid, koji se konvertuje u vodu pomoću katalizatora glutation peroksidaze. SOD 1 igra ključnu ulogu u homeostazi slobodnih radikala, te je na osnovu toga promovisana teorija da je familijarni ALS poremećaj homeostaze slobodnih radikala. U moždanom tkivu, eritrocitima i limfoblastima SOD 1 aktivnost je obično smanjena kod familijarnog oblika ALSa (osobe s mutacijom SOD 1), dok isto nije registrovano kod sporadičnog oblika ALSa i familijarnog ALSa koji nije vezan za SOD 1 mutacije. I kod sporadičnog ALSa registrovana je redukcija SOD 1 aktivnosti u likvoru pacijenata. Na molekularnom nivou, različite mutacije imaju različite efekte na stabilnost molekula. Posmatrani mutirani proteini imali su skraćeno vreme preživljavanja. Nivo proteinskih karbonilnih grupa (predstavljaju markere oksidativnog oštećenja proteina) povišen je u mozgu i kičmenoj moždini obolelih od sporadičnog, ali ne i od familijarnog ALSa, ali nije promenjen u likvoru obolelih. Postoje radovi koji in vitro dokazuju da superoksidni anjoni izazivaju apoptotsku neuronalnu smrt.
Mutirani SOD 1 molekul ima više citotoksičnih funkcija koje oštećuju motorni neuron, oštećenja se javljaju i kad je povišena aktivnost SOD 1. Eksperimenti na bakterijama dokazuju da mutirani proteini ne vezuju na pravilan način metale u ćeliji, tako da teorija o toksičnosti intracelularnog bakra i cinka dobija na važnosti. Proapoptotični, mutirani SOD 1 može se ponašati kao peroksidaza i akumulacija produkata ovih reakcija može direktno ili indireksno blokirati metabolizam proteina (4), (7).
EpidemiologijaALS je progresivno, letalno oboljenje, pacijenti obično umiru od respiratorne paralize. Prosečno preživljavanje je tri do pet godina, mada se u literaturi nalaze i dobro potkrepljeni slučajevi mnogo kraćeg ili sa druge strane mnogo dužeg preživljavanja.
Incidenca i prevalenca su oko 1 do 3 na 100.000 novih slučajeva i tri do pet na 100.000 svih slučajeva godišnje. U četiri regiona na zapadnom Pacifiku (Guam, Papua nova Gvineja, severna Australija i poluostrvo Ki u Japanu) nalaze se endemska područja. 5% do 10% su familijarni slučajevi ALSa sa autozomno dominantnim tipom nasleđivanja, što je prvi put objavljeno 1993.god. u Britanskom časopisu »Nature«. Muškarci dva puta češće obolevaju od žena. Većina obolelih je između 50 i 75 godina starosti (
.
Klinička slikaKlinička slika se karakteriše progresivnom gubitkom mišićne mase i snage, fascikulacijama, spasticitetom, hiperefleksijom i ekstenzornim plantarnim odgovorom (pozitivan znak Babinskog), kao i razvojem dizartrije i disfagije. Senzitivni ispadi, ukoliko i postoje u vidu parestezija ne mogu se objektivizirati. Prvi simptomi su slabost muskulature, zamor, ponekad grčevi u mišićima i fascikulacije, i mesecima mogu prethoditi ostalim simptomima. Sam početak bolesti je teško odrediti jer se razvija postepeno, dalji tok najčešće (u dve trećine slučajeva) zahvata jedan ekstremitet te se javljaju teškoće u pokretanju prstiju jedne ruke, pad stopala. Ukoliko je predominantno zahvatanje gornjeg motornog neurona dominiraju spasticitet, ukočenost i klonus skočnih zglobova. Bulbarna simptomatologija je najčešće kombinacija slabosti gornjeg i donjeg motornog neurona, te se javljaju promuklost, nazalno obojen glas i blaže smetnje artikulacije. Jezik je obično simetrično zahvaćen, razvija se slabost, spori pokreti, fascikulacije i atrofija. Disfagija se takođe postepeno razvija, kao i smetnje disanja, koje vode u fatalne komplikacije (7).
Bolest obično počinje fokalno i zatim se širi. Ako primarno zahvati DMN javljaju se asimetrične slabosti ekstremiteta udruženo sa denervacionom atrofijom. U takvim slučajevima početni simptomi se prepoznaju retrospektivno, a to su jutarnji grčevi, fascikulacije u mišićima. Primarno zahvatanje je najčešće na nogama, može biti pad stopala, a ukoliko je na rukama, prvo se javljaju poteškoće pri manipulisanju malim predmetima, kao što su ključevi, novčići ili dugmad. DMN inerviše bulbarne mišiće, tako da se prvo može javiti flakcidna dizartrija ili poteškoće pri žvakanju. Vrlo retko prva manifestacija može biti izolovana slabost dijafragme. Pri početnom zahvatanju GMN javljaju se slabosti praćene spasticitetom, a spasticitet može više onesposobljavati pacijenta nego sama slabost ekstremiteta. Osim ukočenosti javljaju se i usporenost pri hodu, oštećeno korigovanje finih posturalnih pokreta, a na gornjim ekstremitetima oštećeno pokretanje prstiju i šaka. Kod zahvatanja GMN javlja je spastična dizartrija i može se javiti emotivna inkontinencija (pseudobulbarni afekt) koji se karakteriše ekscesivnim plakanjem ili smejanjem. Bez obzira da li su prvo zahvaćeni GMN ili DMN, senzibilitet, kognicija, koordinacija i funkcionisanje čula i sfinktera su čak i u odmaklim slučajevima očuvani, kao i funkcija okulomotora, u većini slučajeva! (
.
Diferencijalna dijagnozaDiferencijalno dijagnostički posebnu pažnju iziskuju slučajevi sa atipičnom kliničkom slikom sa umerenim zahva-tanjem gornjeg ili donjeg motornog neurona, zahvatanjem nemotornih neurona, i sa znacima neuralnog bloka provođenja na elektrofiziološkim testovima, jer su potencijalno lečivi.
Lista bolesti koje diferencijalno dijagnostički dolaze u obzir:1) kompresija cervikalne kičme (tumorom, osteofitima, prolabiranim diskom) takođe će dati slabost ekstremiteta, atrofične promene, praćene fascikulacijama na gornjim ekstremitetima, i spasticitet nogu.
U prilog ALS-a govori zahvatanje kranijalnih nerava, nepostojanje senzitivnih smetnji, normalno funkcionisanje mokraćne bešike i creva, normalan citohemijski pregled likvora i normalan nalaz na MRI vratne kičme;
2) siringomijelija
3) miopatije mogu se pomešati zbog slabosti ekstremiteta, ali su kod miopatija slabosti dominantno proksimalne, tetivni refleksi su sniženi, ne registruju se fascikulacije
4) motorna neuropatija sa konduktivnim blokom, neki od ovih slučajeva mogu imati povišene titrove monoklonskih i poliklonskih antigangliozidnih GM 1 antitela i izazvati paranodalnu demijelinaciju motornog neurona, ne registruje se zahvatanje piramidnog puta, reaguju na gama globuline i hemioterapiju;
5) motorna neuropatija u sklopu hematopoetskih poremećaja, npr. limfoma;
6) hereditarne senzomotorne neuropatije;
7) diabetična mononeuropatija multipleks;
polimiositis;
9) Lajmska bolest;
10) tireotoksikoza;
11) trovanje metalima (olovo, živa, aluminijum);
12) insuficijencija vitamina B12;
13) benigne fascikulacije, nedostaju atrofije mišića i denervacioni potencijali na EMG pregledu. Benigne fascikulacije se pojavljuju u jednom istom mišiću ponavljano, dok su fascikulacije kod ALSa prisutne u različitim grupama mišića;
14) pacijenti koji su preležali poliomielitis mogu imati odloženi, progresivni tok bolesti, ali u tom slučaju ne dolazi do zahvatanja piramidnog puta;
15) kombinacija ALS-a sa parkinsonizmom ili demencijom, u sklopu neurodegenerativnog oboljenja, ponekad i sa šizofrenim ponašanjem;
16) spinalna mišićna atrofija, familijarna spastična paraplegija, Taj-Sačova bolest odraslih;
17) X vezane spinobulbarne mišićne atrofije (Kenedijeva bolest) (7,
.
DijagnostikaNeophodno je uraditi KKS, EMG pregled (denervacioni potencijali i znaci neurogenih lezija u više različitih miotoma, džinovski potencijali koji kompenzuju uništene motorne jedinice jednoznačno govore za ALS), MRI glave i vrata (korisni su da bi se najpre isključile druge dijagnoze, mada se ponekad mogu dokazati involutivni procesi na spinalnom nivou), citohemijski, bakteriološki, imunološki pregled likvora, titat AT na Lajmsku bolest u likvoru i serumu (IgM, IgG), CPK (može biti udvostručen kod 50% pacijenata), pregled 24-časovnog urina na teške metale, anti-Hu antitela (kod sumnje na paraneoplastični proces), tireoidne hormone, DNA analize kod sumnje na genetski uzrokovan ALS (7,8). Od novijih dijagnostičkih metoda koriste se procena nivoa glutamata u likvoru i spektroskopija precentralnog girusa (gde je nivo holina povišen, a N-acetil i glutamat sniženi, što nije specifično samo za ALS) (1).
LečenjeRiluzol je jedini lek za koji postoji preporuka FDA da se koristi u ovoj bolesti. Koristi se u dozi od dva puta dnevno po 50 mg. Smatra se da smanjuje oslobađanje glutamata i time smanjuje ekscitotoksičnost, koja kod ALSa ide najverovatnije preko non - NMDA glutamatnih receptora (3). U oko 50% slučajeva izaziva gastrointestinalne smetnje, ali su tegobe tog reda da se mogu prihvatiti.
Produženje života kod pacijenata koji su primali riluzole je prosečno 2,5 meseci (2). U završnoj fazi testiranja su Mescamserin, Xaliproden, Gabapentin, Sanofi SR 57746a, IGF 1 (miotrofin), a nakon decenije istraživanja samo 1% lekova će se naći u primeni (5).
Raznovrsne fizikalne metode mogu pomoći pacijentu, kao i primena odgovarajućih pomagala. U stadijumu bolesti kada se javlja slabost dijafragme potrebno je obezbediti asistirano disanje, pumpe za sukciju plućnog sekreta, za koje se pacijent može sam obučiti. Hiperkapnija se ispoljava poremećajima sna, ranim jutarnjim glavoboljama, verovatno zbog vazodilatacije, i dnevnom somnolencijom. Teškoće pri gutanju, i sledstveno gubljenje težine, mogu se izbeći plasiranjem gastrične sonde. Izražena produkcija pljuvačke uz otežano gutanje zahteva primenu antiholinesteraznih lekova, kao što je amitriptilin u malim dozama (
.
LITERATURA
1. Bowen BC et al. MR imaging and localized proton spectroscopy of the precentral gyrus in amyotrophic lateral sclerosis. AJRN-Am-Neuroradiology 2000; 21 (4):647-58
2. Roch-Torreilles et al. Adverse efects of riluzole (Rilutek) in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Therapie 2000; 55(2):303-12
3. Selective vulnerability of spinal cord motor neurons to non-NMDA toxicity. Neuroreport 2000; 7; 11(5):1117-21
4. Alexander GM et al. Elevated cortical extracellular fluid glutamate in transgenic mice expressing human mutant (G93A) Cu/Zn superoxide dismutase. J.Neurochem 2000; 74(4): 1666-73
5. Hurko O. et al. Novel drug development for amiotrophic lateral sclerosis. J-Neurol-Sci 2000; 180(1-2): 21-8
6. Stacy M. Amyotrophic lateral sclerosisparkinsonism- dementia complex. MedLink- Neurobase third 2000 edition
7. Brown RH. Amyotrophic lateral sclerosis. MedLink-Neurobase third 2000 edition
8. Leigh PN, Swash M. Motor Neuron Disaese, Springer Verlag, London, 1995