Tema: Hashimoto encefalopatija

[Maca]

HASHIMOTO ENCEFALOPATIJA
Sažetak: Poremecaj funkcije štitaste žlezde prate izmene u afektivne i kognitivne
funkcije. U autoimunoj tiroidnoj bolesti poremecaj afektivne i kognitivne funkcije
može biti posledica disfunkcije štitaste žlezde (posledica hipo- ili hipertireoze) ili
udružen sa razlicitim vrstama antitiroidnih antitela, prvenstveno sa anti-tiroid-peroksidaznim
antitelima (antiTPO-At).
Blagi poremecaj tiroidne funkcije funkcije dovodi do promena u kognitivnim funkcijama.
Kod zdravih, eutiroidnih muškaraca starijih od 60 godina, varijacije u koncentraciji
ukupnog i slobodnog tiroksina (u okviru normalnog opsega) objašnjavaju preko
10% varijanse na Wechsler-ovom testu inteligencije. Opadanje kognitivne funkcije
kod eutiroidnih žena, mereno primenom Mini Mental testa, takode korelira sa koncentracijom
tiroksina. Kratkotrajna (4 nedelje) hipotireoza dovodi do reverzibilnog, ali
klinicki znacajanog kognitivnog poremecaja. Blaga hipotireoza (TSH manji od 10) takode
dovodi do reverzibilne kognitivne disfunkcije. U hipotireozi PET pokazuje globalnu
redukciju protoka krvi i metabolizma glukoze u mozgu.
Hashimoto encefalopatiju karakteriše encefalopatija koja je reverzibilna na kortikosteroidnu
terapiju udružena sa prisustvom antitiroidnih antitela u krvi. Encefalopatija
može da se manifestuje u vidu multiplih epizoda sa slikom cerebrovaskulnog insulta
(kao vaskulitis) i kao difuzni, progresivni tip u kom dominiraju demencija i psihijatrijski
simptomi. Kod pacijenata sa autoimunom tiroidnom bolešcu, bez znakova disfunkcije
CNS-a, SPECT pokazuje znacajne perfuzione abnormalnosti. Nalazi biopsije mozga
i autopsijski nalazi najcešce pokazuju perivaskularnu limfocitnu infiltraciju, ali
mogu biti i normalni.
Abstract: Changes in the affective and cognitive function usually accompany thyroid
gland dysfunction. In autoimmune thyroid disease these changes can be caused by the
thyroid dysfunction (hypo- or hyperthyroidism) or be associated with the presence of
antithyroid antibodies.
Even a small change in thyroid hormone concentration is associated with change in
cognitive function. In euthyroid older males variation in total and free thyroxin explain
about 10 % of Wechsler adult intelligence test variance. In euthyroid, females cognitive
function decline, measured using Mini Mental test, also correlates with blood
thyroxin. Short-term (4 weeks) hypothyroidism induces clinically significant cognitive
dysfunction, which is reversible by thyroid hormone substitution. Mild hypothyroidism
(TSH less than 10) also induces reversible cognitive dysfunction. In hypothyroidism,
PET scanning shows global reduction in brain blood flow and glucose metabolism.
Hashimoto’s encephalopathy is characterized by the corticosteroid reversible encephalopathy
associated with the presence of antithyroid antibodies. Encephalopathy can be
manifested as multiple stroke-like episodes (vasculitis like), or as diffuse, progressive
type characterized by the dementia and psychiatric symptoms. In euthyroid patients
with Hashimoto’s thyroiditis and no evidence of neurological disease, SPECT showed
brain perfusion abnormalities. Post mortem and brain biopsy findings can be normal
or show perivascular lymphocytic infiltration.
Recently, presence of antineuronal antibodies were found in patients with Hashimoto’s
thyroiditis. Specific high reactivity against human á-enolase was high in patients
with Hashimoto’s encephalopathy, but absent in patients with other neurological disorders
and healthy subjects. In another group of Hashimoto’s encephalopathy patients
specific antineural antibodies were found. Furthermore, Ferracci et al, found antithyroid
antibodies in the CSF of patients with Hashimoto’s encephalopathy.
Uvod
Poremecaje funkcije štitaste žlezde prate izmene u afektivnim i kognitivnim funkcijama. Veza
izmedu oboljenja štitaste žlezde i poremecene funkcije centralnog nervnog sistema opisana je
još krajem 19 veka („Report on Myxoedema”, Clinical Society of London, 1888), a opisi ovih poremecaja
su vrlo brzo ušli u popularnu literaturu (A. Kronin, Citadela). Medutim, poremecaji
kognitivne funkcije se javljaju i kad nema izražene klinicke slike oboljenja štitaste žlezde, te je testiranje
tiroidne funkcije sastavni deo dijagnostickog protokola za demenciju [1]. U autoimunoj
tiroidnoj bolesti poremecaj afektivne i kognitivne funkcije može biti posledica disfunkcije štitaste
žlezde (posledica hipo- ili hipertireoze) ili udružen sa razlicitim vrstama antitiroidnih antitela, prvenstveno
sa anti-tiroid-peroksidaznim antitelima (antiTPO-At).
Poremecaj tiroidne funkcije i funkcija mozga
Puna klinicka slika hipo- i hipertireoze sadrži poremecaje afekta i kognitivne funkcije, cesto
kao izrazitu karakteristiku [2,3]. Medutim, i diskretni poremecaji tiroidne funkcije dovode do
izmena kognitivne funkcije. Kod zdravih, eutiroidnih muškaraca starijih od 60 godina, varijacije
u koncentraciji ukupnog i slobodnog tiroksina (u okviru normalnog opsega) objašnjavaju preko
10% varijanse na Wechsler-ovom testu inteligencije [4]. Opadanje kognitivne funkcije kod
eutiroidnih žena, mereno primenom Mini Mental testa, takode korelira sa koncentracijom
tiroksina. The Women’s Health and Aging Study je koristila Mini Mental test skalu od 30 poena.
Ova studija je pokazala da u grupi žena sa koncentracijom tiroksina 58-84 nmol/l kognitivna
funkcija opada brzinom od 0.25 poena godišnje, dok u grupi sa tiroksinom od 104-161 nmol/l
brzina opadanja je 0.12 poena godišnje [5]. Ovi rezultati postavljaju pitanje: „Da li je
koncentracija tiroksina samo marker opšteg zdravstvenog stanja ili postoji kauzalna povezanost
sa poremecajem kognitivne funkcije?“ Reverzibilnost kognitivnih poremecaja posle kratkotrajne
hipotireoze bi išlo u prilog kauzalne povezanosti tiroidne i kognitivne disfunkcije. Kod obolelih
od karcinoma štitaste žlezde i lecenih radioaktivnim jodom postoji kratak period hipotireoze, jer
se zbog terapije supstitucija prekida na 4 nedelje. U ovoj grupi ispitanika Munte i saradnici su
analizirali evocirane moždane potencijale primenom razlicitih kognitivnih stimulusa. Oni su pokazali
da postoji reverzibilni, ali klinicki znacajan kognitivni poremecaj, narocito u testovima koji
su zahtevali održavanje pažnje [6]. Bono i saradnici su ispitivali dejstvo supstitucije tiroidnim
hormonima kod obolelih od blage forme hipotireoze. Srednja vrednost TSH pre terapije u ovoj
grupi bila je 8.5 mU/L. Supstitucija tiroidnim hormonima dovela je do poboljšanja kognitivne i
afektivne funkcije, što se manifestovalo boljim rezultatima na Hamiltonovom testu depresije i
kognitivnim testovima funkcije govora [7]. Jensovski sa saradnicima je analizirao memoriju i
evocirane moždane potencijale pre i posle supstitucije tiroksinom kod bolesnika sa subklinickom
hipotireozom. Srednja koncentracija TSH u ovih bolesnika bila je 7.1 mU/L. Po supstituciji došlo
je do poboljšanja verbalnih, vizuelnih i memorijskih rezultata [8]. Osim klinickih podataka i patofiziološka
istraživanja potvrduju postojanje kauzalne povezanosti poremecaja tiroidne i kognitivne
funkcije. Constant i saradnici su primenom pozitronske emisione tomografije (PET) pokazali
da kratkotrajna hipotireoza dovodi do smanjenja protoka krvi u mozgu za 23.4%, a metabolizma
glukoze za 12.1%, bez izrazitih regionalnih varijacija [9]. Ovo ukazuje da kratkotrajna hipotireoza
dovodi do globalne redukcije moždane aktivnosti, a odsustvo regionalnih varijacija ovo stanje
razlikuje od depresije i drugih oboljenja. Osim globalne redukcije moždane aktivnosti tiroksin je
znacajan za holinergicku aktivnost i CNS-u. Smith i saradnici su pokazali da se holinergicka aktivnost
u frontalnom korteksu i hipokampusu znacajno povecava u prisustvu tiroksina [10]. Hipertireoza
takode može da dovode do reverzibilne kognitivne disfunkcije. Ova forma demencije
može da lici na Alzheimer-ovu bolest. Na SPECT se nalaze abnormalnosti u razlicitim moždanim
regionima [11].
Klinicka iskustva i dosadašnja istraživanja pokazuju da postoji kauzalna veza izmedu tiroidne
disfunkcije i kognitivnih i afektivnih poremecaja. Tiroidna disfunkcija najverovatnije dovodi
do promena u holinergickoj aktivnosti, globalnoj perfuziji i globalnom metabolizmu glukoze u
CNS-u. Poremecaj tiroidne funkcije ne mora da budu ocigledan da bi doveo do znacajnih kognitivnih
i afektivnih ispada.
Tiroidna autoimunost i funkcija mozga
U autoimunoj tiroidnoj bolesti, osim poremecaja funkcije CNS-a uzrokovane promenom
koncentracije tiroidnih hormona, postoji i udruženost kognitivne disfunkcije i prisustva antitiroidnih
antitela, prvenstveno anti-tiroid-peroksidaznih antitela (antiTPO-At). Udruženost encefalopatije
i Hashimoto-vog tiroiditisa prvi put je opisao, poznati neurolog, Brain sa saradnicima 1966.
godine [12]. Od tada ovaj sindrom predstavlja klasifikacioni i semanticki kamen spoticanja za neurologe
i endokrinologe. Najcešci naziv pod kojim je ovaj sindrom poznat je Hashimoto encefalopatija.
Medutim, neki autori ga nazivaju „autoimuni encefalitis udružen sa Hashimoto-vim tiroiditisom“
ili cak „kortikosteroid-responzivna encefalopatija udružena sa Hashimoto-vim tiroiditisom“
[13]. U daljem tekstu naziv Hashimoto encefalopatija bice korišcen kao ime ovog sindroma.
Hashimoto encefalopatiju karakteriše encefalopatije koja je reverzibilna na kortikosteroidnu
terapiju udružena sa prisustvom antitiroidnih antitela u krvi. Ona se javlja uglavnom kod žena
(72%), i odnos žena i muškaraca u oboljevanju je isti kao i u Hashimoto-vom tiroiditisu, a i starostna
struktura odgovara starosnoj strukturi u autoimunoj tiroidnoj bolesti. Hashimoto encefalopatija
javlja se i kod odraslih i kod dece [13]. Medutim, ovi podaci ne potvrduju kauzalnu vezu tiroidne
bolesti i Hashimoto encefalitisa, vec su posledica dijagnostickog kriterijuma koji zahteva
prisustvo antitiroidnih antitela u krvi. Koncentracija tiroidnih hormona i TSH može biti u granicama
referentnih vrednosti [14].
Encefalopatija može da se manifestuje u vidu multiplih epizoda sa slikom cerebrovaskulnog
insulta (kao vaskulitis) i kao difuzni, progresivni tip u kom dominiraju demencija i psihijatrijski
simptomi. U obe forme mogu da se jave stupor, koma, mioklonus i epilepticki napadi [15]. Najcešci
neurološki znaci Hashimoto encefalopatije su kognitivni i bihevioralni poremecaji, kao i fokalni
i generalizovani epilepticni napadi. Opisani su i mioklonus, tremor, horeicni pokreti, poremecaji
ravnoteže i hoda, halucinacije kao i tranzitorna afazija, amnezija, i glavobolja [13]. Epilepticki
napadi mogu da se manifestuju i kao status epilepticus, pa i da dovedu do smrtnog ishoda
[16,17]. Chong sa saradnicima je na osnovu analize svojih pacijenata i opisanih slucajeva do 2002
predložio tri kriterijuma za dijagnozu Hashimoto encefalopatije: 1. poremecaja svesti, 2. odsustvo
virusne ili bakterijske infekcije CNS-a i 3. postojanja visokih koncentracija (titra) antitiroidnih
antitela [18].
Dodatna ispitivanja su neophodna da bi se iskljucila virusna ili bakterijska oboljenja CNS-a.
Analiza cerebrospinalne tecnosti pokazuje povecanu koncentraciju proteina, a ponekad limfocitnu
pleocitozu [18,19]. Elektroencefalografski (EEG) nalaz je u 98% slucajeva patološki [18]. EEG
nalaz korelira sa težinom bolesti i najcešce prati tok bolesti, tako što se popravlja kada se
popravlja klinicka slika i pogoršava u recidivu. Stoga je koristan u proceni težine i pracenju toka
bolesti [20,21]. NMR je normalan u 51% obolelih. U ostalih poremecaji su nespecificni i
obuhvataju izmene u subkortikalnoj beloj masi promene u kortikalnoj masi u T2 sekvencama. Sve
ove promene su reverzibilne [18]. SPECT pokazuje sniženu perfuziju korteksa i bazalnih
ganglija, što je takode reverzibilno [22-24]. Kod pacijenata sa autoimunom tiroidnom bolešcu,
bez znakova disfunkcije CNS-a, SPECT pokazuje znacajne perfuzione abnormalnosti [25]. Nalazi
biopsije mozga i autopsijski nalazi najcešce pokazuju perivaskularnu limfocitnu infiltraciju, ali
mogu biti i normalni [13].
Novija istraživanja su pokazala prisustvo novih antineuronalnih antitela kod pacijenata sa
Hashimoto encefalopatijom, a koja se nisu nalazila kod drugih bolesti. Antitela protiv humane áenolaze
su bila veoma povišena u bolesnika sa Hashimoto encefalopatijom i odsutna u drugim
neurološkim bolestima i kontrolnim ispitanicima [26]. U drugoj grupi bolesnika sa Hashimoto
encefalitisom nadena su specificna antineuralna antitela [27]. Medutim ne treba iskljuciti ni
mogucnost intratekalne sinteze antitela. Ferracci i saradnici su opisali prisustvo antitiroidnih
antitela u cerebrospinalnoj tecnosti obolelih od Hashimoto encefalopatije [28,29].
Dosadašnja klinicka i patofiziološka istraživanja potvrduju postojanje udruženost autoimune
tiroidne bolesti i encefalopatije. Prisustvo specificnih antitela, efikasnost lecenja
kortikosteroidima, autopsijski nalazi i rezultati biopsije mozga ukazuju na imunu etiologiju, a
intratekalna sinteza antitiroidnih antitela na zajednicku etiologiju i zajednicke patofiziološke
mehanizme. Svi ovo podaci govore u prilog tome da je Hashimoto encefalopatija zaista
dijagnosticki entitet, a ne mit. Semanticke distinkcije su manje bitne, jer je klinicka slika veoma
teška, a odgovor na kortikosteroidnu terapiju impresivan [30].
Zakljucak
Autoimuna tiroidna bolest znacajno utice na funkciju centralnog nervnog sistema. Ona
menja i kognitivni i afektivni status. Dva mehanizma su prisutna i to tiroidna disfunkcija i
autoimuna bolest koja zahvata CNS. Tiroidna disfunkcija može da bude i vrlo blaga i da dovede
po poremecaja funkcije mozga. Autoimuna bolest može da dovede do teške encefalopatije, sa
slikom demencije ili psihoze. Stoga kod pacijenata sa autoimunom tiroidnom bolešcu treba misliti
na oba poremecaja i leciti ih, a terapijski rezultati su uglavnom veoma povoljni.
Literatura
1. Bird T. D., Miller B.L. Alzheimer's disease and other dementias. In: Kasper D. L., Braunwald E.,
Hauser S. L., Longo D. L., Jameson L. J., eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 16 edn.
New York: McGraw-Hill, 2005; 2397.
2. Davies T. F., Larsen P. R. Thyrotoxicosis. In: Larsen P. R., Kronenberg H. M., Melmed S., Polonsky
K. S., eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10 edn. Philadelphia: Saunders, 2003; 374.
3. Larsen P. R., Davies T. F. Hypothyroidism and thyroiditis. In: Larsen P. R., Kronenberg H. M.,
Melmed S., Polonsky K. S., eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10 edn. Philadelphia:
Saunders, 2003; 423.
4. Prinz P. N., Scanlan J. M., Vitaliano P. P. et al. Thyroid hormones: positive relationships with
cognition in healthy, euthyroid older men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1999; 54: M111-M116.
5. Volpato S., Guralnik J. M., Fried L. P., Remaley A. T., Cappola A. R., Launer L. J. Serum thyroxine
level and cognitive decline in euthyroid older women. Neurology 2002; 58:1055-1061.
6. Munte T. F., Radamm C., Johannes S., Brabant G. Alterations of cognitive functions induced by
exogenous application of thyroid hormones in healthy men: a double-blind cross-over study using
event-related brain potentials. Thyroid 2001; 11:385-391.
7. Bono G., Fancellu R., Blandini F., Santoro G., Mauri M. Cognitive and affective status in mild
hypothyroidism and interactions with L-thyroxine treatment. Acta Neurol Scand 2004; 110:59-66.
8. Jensovsky J., Ruzicka E., Spackova N., Hejdukova B. Changes of event related potential and
cognitive processes in patients with subclinical hypothyroidism after thyroxine treatment. Endocr
Regul 2002; 36:115-122.
9. Constant E. L., de Volder A. G., Ivanoiu A. et al. Cerebral blood flow and glucose metabolism in
hypothyroidism: a positron emission tomography study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3864-
3870.
10. Smith J. W., Evans A. T., Costall B., Smythe J.W. Thyroid hormones, brain function and cognition: a
brief review. Neurosci Biobehav Rev 2002; 26:45-60.
11. Fukui T., Hasegawa Y., Takenaka H. Hyperthyroid dementia: clinicoradiological findings and response
to treatment. J Neurol Sci 2001; 184:81-88.
12. Brain L., Jellinek E. H., Ball K. Hashimoto's disease and encephalopathy. Lancet 1966; 2:512-514.
13. Fatourechi V. Hashimoto's encephalopathy: myth or reality? An endocrinologist's perspective. Best
Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19:53-66.
14. Castillo P., Woodruff B., Caselli R. et al. Steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune
thyroiditis. Arch Neurol 2006; 63:197-202.
15. Kothbauer-Margreiter I., Sturzenegger M., Komor J., Baumgartner R., Hess C.W. Encephalopathy associated
with Hashimoto thyroiditis: diagnosis and treatment. J Neurol 1996; 243:585-593.
16. Ferlazzo E., Raffaele M., Mazzu I., Pisani F. Recurrent status epilepticus as the main feature of Hashimoto's
encephalopathy. Epilepsy Behav 2006; 8:328-330.
17. Striano P., Pagliuca M., Andreone V., Zara F., Coppola A., Striano S. Unfavourable outcome of Hashimoto
encephalopathy due to status epilepticus. One autopsy case. J Neurol 2006; 253:248-249.
18. Chong J. Y., Rowland L. P., Utiger R. D. Hashimoto encephalopathy: syndrome or myth? Arch Neurol
2003; 60:164-171.
19. Seipelt M., Zerr I., Nau R. et al. Hashimoto's encephalitis as a differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob
disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66:172-176.
20. Henchey R., Cibula J., Helveston W., Malone J., Gilmore R.L. Electroencephalographic findings in
Hashimoto's encephalopathy. Neurology 1995; 45:977-981.
21. Peschen-Rosin R., Schabet M., Dichgans J. Manifestation of Hashimoto's encephalopathy years before
onset of thyroid disease. Eur Neurol 1999; 41:79-84.
22. Chaudhuri A., Behan P.O. The clinical spectrum, diagnosis, pathogenesis and treatment of Hashimoto's
encephalopathy (recurrent acute disseminated encephalomyelitis). Curr Med Chem 2003;
10:1945-1953.
23. Bertoni M., Falcini M., Sestini S., Niccoli L., Nannini C., Cantini F. Encephalopathy associated with
Hashimoto's thyroiditis: an additional case. Eur J Intern Med 2003; 14:434-437.
24. Forchetti C. M., Katsamakis G., Garron D. C. Autoimmune thyroiditis and a rapidly progressive dementia:
global hypoperfusion on SPECT scanning suggests a possible mechanism. Neurology 1997;
49:623-626.
25. Zettinig G., Asenbaum S., Fueger B.J. et al. Increased prevalence of sublinical brain perfusion abnormalities
in patients with autoimmune thyroiditis: evidence of Hashimoto's encephalitis? Clin Endocrinol
(Oxf) 2003; 59:637-643.
26. Ochi H., Horiuchi I., Araki N. et al. Proteomic analysis of human brain identifies alpha-enolase as a
novel autoantigen in Hashimoto's encephalopathy. FEBS Lett 2002; 528:197-202.
27. Oide T., Tokuda T., Yazaki M. et al. Anti-neuronal autoantibody in Hashimoto's encephalopathy: neuropathological,
immunohistochemical, and biochemical analysis of two patients. J Neurol Sci 2004;
217:7-12.
28. Ferracci F., Bertiato G., Moretto G. Hashimoto's encephalopathy: epidemiologic data and pathogenetic
considerations. J Neurol Sci 2004; 217:165-168.
29. Ferracci F., Moretto G., Candeago R. M. et al. Antithyroid antibodies in the CSF: their role in the pathogenesis
of Hashimoto's encephalopathy. Neurology 2003; 60:712-714.
30. Chong J. Y., Rowland L. P. What's in a NAIM? Hashimoto encephalopathy, steroid-responsive encephalopathy
associated with autoimmune thyroiditis, or nonvasculitic autoimmune meningoencephalitis?
Avtori: Miloš Žarković*, Biljana Beleslin, Jasmina Cirić, Mirjana Stojković, Slavica Savić
Arch Neurol 2006; 63:175-176.