Interesantno je i naizgled paradoksalno da srcani zastoj koji se desio u bolnickim uslovima ima lošiju prognosu u odnosu na zastoj u vanbolnickim okolnostima. (13). Medjutim, cinjenica je da se u bolnickim uslovima ova bolest razvija kod ljudi koji su najcešce teški bolesnici, i koji imaju brojne predisponirajuce faktore koji su sami po sebi loš prognosticki znak za oporavak od GMI kao što su (prearest faktori za veci mortalitet): šecerna bolest, kongestivna srcana bolest,kardiopulmonalni simptomi, hronicna obstruktivna plucna bolest (13).
Jedna od vecih i još ne razjašnjenih dilema je pitanje da li je veca životna dob tj. starost sama po sebi loš prognosticki znak. Dok postoje mišljenja da starost to jeste (15, 17), dotle postoje i suprotni dokazi (13, 16). Studija Rogove i sar. (13) je pokazala da je mortalitet nešto veci u starijih osoba (ali preko 80 godina života) ali neurološki deficit to nije. Cinjenica de je neurološki ishod verovatno nezavisan od starosne dobi opravdava preduzimanje svih mera KPR i kod ove populacije i pored npr. cinjenice da je pacijent zaveštanjem za života tražio da se ne reanimira, da boluje od neizlecive bolesti i sl.
Odnos vrednosti glikemije u krvi, tj. šecerne bolesti i ishoda kod bolesnika sa GIM je takodje predmet brojnih kontroverzi. Cinjenica je da je hiperglikemija bez obzira da li je dijabetesna ili ne, udružena sa vecim neurološkim deficitom kod bolesnika sa cerebrovaskularnim insultom. Medjutim, Ibayashi (18) nije uspeo da dokaže razliku u neurološkom ishodu normalnih i hiperglikemijskih životinja sa GMI, a neke in vitro strudije su pokazale poboljšanje nalaza na hipokampalnim slajsovima kod pacova sa hiperglikemijom i hipoksijom. Interesantno je da se 30 minuta posle KPR konstatuje porast glikemije u krvi kod vecine bolesnika sa srednjom vrednosti od 15,1 mmol/L, bez obzira da li se radi o dijabeticarima ili ne. Pokušaj da se dokaže da je hiperglikemija loš prognosticki znak nije uspeo, naime dokazano je samo da postoji znacajna povezanost trajanja srcanog zastoja, tj. arest vremena i vrednosti glikemije u krvi. Kod bolesnika sa arestom dužim od 5 minuta srednja vrednost glukoze u krvi je bila 20,6 mmol/L, a kod aresta koji je trajao krace od 5 minuta glikemija je bila 13,6 mmol/L. Cinjenica da je duže trajanje srcanog zastoja loš progosticki znak, te se stoga lošija prognoza i neurološki invaliditet pre mogu povezati sa tim nego sa hiperglikemijom (14).
Osim vrednosti glikemije i azotne materije, ureja i kreatinin su ispitivane u funkciji prognoze GMI. Dokazano je da vrednosti ureje preko 17,8 mmol/L i kreatinina preko 132,6 mmol/L imaju loš prognosticki znacaj (15).
Pojava mioklonus statusa kod bolesnika sa GMI predstavlja veoma loš. prognosticki znak, koji može da se shvati kao agonalni fenomen do te mere da prisustvo ovog fenomena može da iutice na donošenje odluke o prestanku preduzimanja mera za održavanje života (10). Naime, potvrdjeno je da je mioklonus status udružen sa izrazito velikim kortikalnim oštecenjima na patohistološkim preparatima (koja su daleko izraženija nego kod bolesnika bez mioklonusa koji su u komi). Takodje, kod pacijenata sa mioklonusom CT pregledom i patohistološkim nalazima konstatovano je prisustvo brojnih infarkta u granicnim zonama vaskularizacije magistralnih krvnih sudova i moždanog edema izraženog stepena gde se izgubila diferencijacija izmedju bele i sive mase. Ove promene su bile mnogo veceg intenziteta nego kod drugih postanoksicnih komatoznih (10).
Osim klinickih i biohemijskih parametara u krvi i elektrofiziološke metode su predmet istraživanja u smislu odredjivanja njihovog prognostickog znacaja (12). Tako je nadjeno da je maligni elektroencefalogram cije su karakteristike - delta ritam, nereaktivnost na spoljne draži, alfa teta koma, epilepticne promene - najcešce u korelaciji sa lošim ishodom. Medjutim blage elektrroencefalograske promene ne moraju da znace i dobar ishod (12). Što se somatosenzornih evociranih potencijala tice, ukoliko obostrano izostaje njihov odgovor, može se predvideti smrt ili PVS. Izgleda da je amplituda talasa više u korelaciji sa ishodom nego latenca, tako da sniženje amplitude 50-75% sugeriše PVS ili tešku invalidnost. I ovde normalan nalaz ne mora da znaci i dobar ishod (12).
Smatra se da je treci dan bolesti kljucan za odredjivanje ishoda (12, 15). Tako Hamel i sar. (12) konstatuju da ako treceg dana bolesnik ima patološku funkciju moždanog stabla, izostanak reakcije na bol, nedostatak verbalnog odgovora, kreatini n preko 132,6 mmol/L i preko 70 godina života, šanse da preživi su manje od 5%. Rogova i sar. (13) smatraju da veoma male šanse za oporavak ima grupa bolesnika sa šecernom bolešcu, nesrcanim uzrokom aresta koji je trajao duže od 5 minuta, koji je reanimiran duže od 20 minuta, starije životne dobi. Chen (12) pokazuje da pacijenti koji posle treceg dana imaju: a) motorni odgovor koji je ekstenzioni na bol sa malignim EEG nalazom, ili b) obostrano otsutne somatosenzorne evocirane potencijale sa fleksionim motornim odgovorom, nikada nisu imali povoljan tok, i da se o njima može razmišljati kao o grupi bolesnika kod kojih treba prekidati mere lecenja.
Odredjivanje orognostickih faktora osim medicinskog ima i socioekonomski znacaj, narocito u visoko razvijenim zemljama, obzirom na cinjenicu da veliki broj bolesnika posle GIM ostaje u perzistentnom vegetativnom stanju, koje može trajati i više desetina godina, te znacajno opteretiti medicinske, društvene fondove i porodicu. Stoga se preduzima velika kampanja kako bi se još za života najveci broj ljudi ovih sredina testamentom izjasnio o želji za preduzimanjem odgovarajucih mera cime bi se olakšao i mediko legalni aspekt ovog problema (11).
Terapija
Osnovni terapijski cilj pri lecenju bolesnika sa GMI je pokušaj preveniranja teških moždanih oštecenja, a lecenje pocinje preduzimanjem mera KPR, u najkracem mogucem roku Reanimacija zapocinje defibrilacijom, endotrahealnom intubacijom i farmakoterapijom. Predlaže se da se termin kardiopulmonalna reanimacija obogati i nazove kardiopulmonalnocerebralna reanimacija, iako se još uvek ne zna koji su to farmakološki pristupi koji bi omogucili sprecavanje ozbiljnih moždanih oštecenja. Diskusije se vode ne samo o razlicitim lekovima i njihovoj efikasnosti, vec i oko cinjenice da li prednost ima mono ili politerapija, koje su doze lekova koje treba davati i u kojim dozama lekove kombinovati, kao i oko trenutka kada u toku bolesti neki lek treba dati. Odgovori na ova pitanja još uvek ne postoje, a brojni terapijski pokušaji su predmet velikog broja istraživackih studija (9).
Tako je npr. cinjenica da se prilikom KPCR pacijent arteficijalno ventilira sa 100% O2 nedefinisani vremenski period, što je postulat koji se navodi u udžbenicima, uzdrmana dokazima Liua i sar. (19) koji su na eksperimentalnom modelu pokazali da postreanimaciona ventilacija nakon srcanog zastoja od 10 minuta, sa 21% O2, dovodi do manje oksidacije moždanih lipida i povecava neurološki oporavak 24h. posle reperfuzije. Ovo je svakako cinjenica koja zahteva još dodatna istraživanja i koja može imati veliki znacaj u preispitivanju široko prihvacenih terapijskih pravila.
Do sada najbolji terapijski protokol ali ispitivan na psima (20) sadrži kombinaciju:
– blage moždane hipotermije (izazvane peritonealnom hladnom lavažom u trajanju od 15 min. do 12h posle reperfuzije)
– indukovane hipertenzije: 5min. srednji arterisjki pritisak viši od 200mmHg, a zatim 4 h SAP 140 mmHg
– blage hemodilucije: hematokrit sa 40% na 30% u trajanju od 12h, i
– normokapnije: PaCO2 povišen na 4,0-5,3 kPa, 3h do 20h posle reperfuzije.
Ovakvim terapijskim protokolom izleceno je 6 od 8 pasa, tako da posle 4 dana, nisu imali neurološke sekvele a patohistološka oštecenja su bila minimalna.
Hipotermija:
Terapijska hipotermija može biti blaga 34-36°C, srednja 28°C-32°C,duboka 15°C-25°C i najdublja ispod 15°C.
Prvi put je hipotermija kao terapijsko sredstvo pomenuta cetrdesetih godina ovog veka, kada je nadjeno da redukuje sekundarnu povredu mozga kod neurotraumatizovanih. Kasnije je dokazano da hipotermija može da prevenira ili odloži porast intrakranijalnog pritiska i time redukuje volumen lezije kod povreda mozga. Takodje, poznato je da se za svaki stepen spuštanja temperature redukuje 7% metabolizma O2 u mozgu (21).
Metoda za dobijanje hiopotermije trebalo bi da bude jednostavna, lako i brzo izvodljiva, da može široko da se primenjuje i da za 15 minuta spusti temepraturu mozga na 34°C.
Inace, vec za vreme KPCR od 5-60 minuta 50% bolesnika spontano razvije hipotermiju, sa temperaturom timpanicne membrane oko 35°C.
Arteficijalno se hipotermija može izazvati na više nacina:
– pokrivanjem celog tela sa cebadima koja hlade,
– potapanjem bolesnika u vodu sa ledom,
– punkcijom karotidne arterije i davanjem 0,5-1,0 L Ringerovog rastvora rashladjenog na temperaturu od 4-8°C. Može da se daje i dextran ili rastvor natrijumhlorida temperature oko 1°C
– peritonealnom hladnom lavažom.
Moguca je i kombinacija nekoliko od navedenih metoda.
Dokazano je da hipotermija vremenski odlaže smrt neurona, te da na taj nacin produžava vreme u kome se može terapijski delovati (21).
Kao što je vec receno postoje brojni terapijski pokušaji koji testiraju razlicite lekove za lecenje posthipoksicne encefalopatije.
Barbiturati:
Osim što je poznato da barbiturati deluju na povišen intrakranijalni pritisak i u situacijama kada svi drugi terapijski pokušaji ostaju bezuspešni, nema nikakvog drugog dokaza da je opravdano korišcenje ovih lekova u GMI. Smatra se da su neke od studija koje su ispitivale ovaj lek bile pogrešno dizajnirane, ali se takodje navodi da barbiturati u velikoj dozi redukuju srcani autput i tome dovode do arterijske hipotenzije, što može imati veoma štetan uticaj na dalji tok bolesti (9).
Blokatori ulaska kalcijuma:
Nimodipi. Jedna od uradjenih istraživackih studija nije pokazala znacajniji efekat u lecenju GMI, osim što su neke od ipitivanih podgrupa pokazivale izvesno poboljšanje, te ima smisla lek ispitivati i dalje (9).
MgSO4:
Radjena su istraživanja na 29 bolesnika koji su za vreme KPCR dobili i MgSO4. Istovremeno je pracena i druga grupa bolesnika koja je lecena bez ovog leka. Kompletan ili skoro kompletan oporavak je u prvoj grupi iznosio 21%, a u drugoj 9%. Arest vreme je iznosilo cak 19,8 min.u prvoj grupi,a 14,2 u drugoj. Medjutim oko 50% bolesnika prve grupe je razvilo hipotenziju (sistolni pritisak ispod 90mmHg), što je korigovano agresivnom vazopresornom terapijom u trajanju od 20-25 min.uz infuzije noradrenalina. Ovakav razvoj hipotenzije može ozbiljno da ugrozi oporavak bolesnika, te uz cinjenicu da ima i suprotnih mišljenja o dejstvu ovog leka, on sigurno zaslužuje dalje ispitivanje (9).
Glukoza:
Studije na životinjskim modelima, a i studije na bolesnicima pokazuju da hiperglikemija pre GMI pogoršava ishod. Takodje, postoje izvesni dokazi o neuroprotektivnom dejstvu insulina kod GMI.Izgleda da je najidealnije održavati vrednosti šecera u krvi u normalnimgranicama i izbegavati hipoglikemiju zbog moguce provokacije napada, te povecanih zahteva za O2 (9). Zanimljivo je pomenuti Katz-ovu studiju (22), koji je ispitivao efekat davanja glukoze na lecenje. Formirane su 4 grupe životinja:prva grupa je imala spontanu umerenu hiperglikemiju posle CPR, druga grupa je dobijala insulin radi postizanja normalne glikemije u krvi,treca grupa je dobijala hipertonu glukozui (indukovana hiperglikemija), a cetvrta grupa je dobijala hipertonu glukozu (kao treca) i insulin, da bi sde vrednosti glikemije održavale u opsegu od 11,1 do 16,7 mmol/L. Kod cetvrte grupe je postignuit znacajno bolji neurološki i patohistološki oporavak, za razliku od ostale tri grupe koje su bile skoro identicnih ishoda.
Antagonisti NMDA receptora:
Ovo je grupa neuroprotektivnih lekova od kojih se ocekuje veliki efekat u lecenju kako fokalnih tako i globalnih cerebralnih ishemija. Medjutim do sada kod GMI još nije nadjen lek iz ove grupe sa znacajnijim terapijskim uspehom. Tako npr., GPI 3ooo pokazuje znacajan uticaj na oporavak kod fokalne i inkompletne globalne ishemije, ali zato povecava mortalitet, histološke promene i neurološki deficit (9, 23).
Prakticno isti ovakvi rezultati, tj. oporavak kod inkompletne globalne ishemije, a pogoršanje kod kompletne GMI, su dobijeni ispitivanje sintetickog alosterickog modifikatora afiniteta Hb za O2 (4).
Osim ove na neki nacin etiološki usmerene terapije, neophodno je bolesnicima obezbediti i svu ostalu simptomatsku terapiju. Ukoliko su prisutni kl.znaci moždanog edema potrebno je davati antiedematoznu terapiju, manitol, albumin, po nekima i dexason (2). Podrazumeva se obezbedjivanje adekvatne rehidratacije i zadovoljavanja nutritivnih potreba. Ukoliko su prisutni epilepticni napadi potrebno je davati odgovarajuci antiepilepticni terapiju, sedirati bolesnika ….
Suština terapije možda bi mogla da se definiše u konstataciji da dobra organizacija hitnih službi omogucava bržu i kvalitetniju KPCR što spasava mnogo više mozgova nego brojni postojeci i novi lekovi (9).
Literatura:
1. Vaagenes P, Ginsberg M, Ebmeyer U, Ernster L et al.: Cerebral resuscitation from cardiac arrest: Pathophysiologic mechanisms. Crit Care Med 1996; 24:S57-S68.
2. Adams RD, Victor M: Principles of neurology. McGraw-Hill, Inc., New York, 1993.
3. Pantoni L, Sarti C, Inzitari D: Cytokines and cell adhesion molecules in cerebral ischemia. Arterioscler Tromb Vasc Biol 1998; 18:503-513.
4. Grocott HP, Bart RD, Sheng H, Miura Y et al.: Effects of synthetic allosteric modifier of hemoglobin oxigen affinity on outcome from global cerebral ischemia in the rat. Stroke 1998; 29:1650-1655.
5. Clemens JA, Stephenson DT, Yin T, Smalstig EB, Panetta JA, Little SP: Drug-induced neuroprotection from global ischemia is associated with prevention of persistent but not transient activation of nuclear factor-kB in rats.
6. Schmidt-Kastner R, Fliss H, Hakim AM: Subtle neuronal death in striatum after short forebrain ischemia in rats detected by in situ end-labeling for DNA damage. Stroke 1997; 28:163-169.
7. Chen J, Graham SH, Nakayama M, Zhu RL, Jin K, Stetler RA, Simon RP: Apoptosis repressor genes Bcl-2 and Bcl-x-long are expressed in the rat brain following global ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 1997; 17:2-10.
8. Martin LJ, Al-Abdulla NA, Brambrink AM, Kirsch JR, Sieber FE, Portera-Cailliau C: Neurodegeneration in excitotoxicity, global cerebral ischemia, and target deprivation: A perspective on the contributions of apoptosis and necrosis. Brain Res Bull 1998; 46:381-309.
9. Gisvold S-E, Sterz F, Abramson NS et al.: Cerebral resuscitation from cardiac arrest: Treatment potentials. Crit Care Med 1996; 24(Suppl):S69-S80.
10. Wijdicks EFM, Parisi JE, Sharbrough FW: Prognostic value of myoclous status in comatose survivors of cardiac arrest. Ann Neurol 1994; 35:239-243.
11. ANA Committee on Ethical Affairs: persistent vegetative state: report of the american neurological association committee on ethical affairs. Ann Neurol 1993; 33:386-390.
12. Chen R, Bolton CF., Young GB: Prediction of outcome in pateints with anoxic coma: a clinical and electrophysiologic study. Crit Care Med 1996; 24:672-678.
13. Rogove HJ, Safar P, Sutton-Tyrell K, Abramson NS: Old age does not negate good cerebral outcome after cardiopulmonary resuscitation: Analyses from the brain resuscitation clinical trials. Crit Care Med 1995; 23:18-25.
14. Steingrub JS, Mundt DJ: Blood gtlucose and neurologic outcome with global brain ischemia. Crit Care Med 1996; 24:802-806.
15. Hamel MB, Goldman L, Teno J, Lynn J et al.: Identification of comatose patients at high risk for death or severe disability. JAMA 1995; 273:1842-1848.
16. Sazbon L, Zagreba F, Ronen J, Solzi P, Costeff H: Course and outcome of patients in vegetative state of nontraumatic aetiology. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56:407-409.
17. Murphy DJ, Murray AM, Robinson BE, et al.: Outcomes of cardiopulmonary resuscitation in the elderly. Ann Intern Med 1989; 111:199-205.
18. Ibayashi S, Fujishima M, Sadoshima S, et al.: Cerebral blood flow and tissue metabolism in experimental cerebral ischemia of spontaneously hypertensive rats with hyper-, normo-, and hypoglycemia. Stroke 1986; 17:261-266.
19. Liu Y, Rosenthal RE, Haywood Y et al.: Normoxic ventilation after cardiac arrest reduces oxidation of brain lipids and improves neurological outcome. Stroke 1998; 29:1679-1686.
20. Safar P, Xiao F, Radovsky A, et al: Improved cerebral resuscitation from cardiac arrest in dogs, with mild hypothermia plus blood flow promotion. Stroke 1996; 27:105-113.
21. Marion DW, Lenov Y, Ginsberg M et al.: Resuscitative hypothermia. Crit Care Med 1996; 24(Suppl):S81-S89.
22. Katz L, Ebmeyer U, Safar P, et al.: Outcome model of asphyxial cardiac arrest in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1995; 15:1032-1039.
23. Helfaer MA, Ichord RN, Martin LJ, Hurn PD, Castro A, Traystman RJ: Treatment with the competititve NMDA atagonist GPI 3000 does not improve outcome after cardiac arrest in dogs. Stroke 1998; 29:824-829.