BOLESTI MALIH KRVNIH SUDOVA MOZGA I DEMENCIJA (Gordana Ocić)
Vaskularna demencija (VaD) obuhvata široku i heterogenu grupu oboljenja kod kojih su kognitivni, emocionalni i bihevioralni poremecaji posledica brojnih i razlicitih vaskularnih mehanizama.
Postojeći dijagnosticki kriterijumi za VaD su, istovremeno, i ogranicavajuci i previše široki (1,2,3,4). Njihov ogranicavajuci karakter ogleda se u zahtevu za prisustvom senzomotornih sindroma da bi se postavila dijagnoza verovatne VaD. Time su eliminisani pacijenti kod kojih je vaskularna lezija lokalizovana izvan oblasti odgovornih za organizaciju senzomotornih funkcija. Imajuci u vidu da funkcionalni sistemi velikog mozga zaduženi za organizaciji neuropsiholoških funkcija nadmašuju po svom obimu one odgovorne za organizaciju senzomotornih funkcija, može se govoriti o krupnom nedostatku propisanih kriterijuma.
S druge strane, isti konsenzusi dozvoljavaju da se demencijom proglase i sindromi izazvani pojedinacnim infarktom u "strateški" znacajnim, (za neuropsihološke funkcije) regionima mozga.
Iz tih razloga postoje predlozi da se termin VaD primeni u jednom fleksibilnijem ali istovremeno i jasno definisanom smislu. Imajuci u vidu da VaD obuhvata opadanje kognicije izazvano raznim etiološkim ciniocima kao što su infarkti, intermitentne ishemije, arteritisi, vaskularna hiperpermeabilnost, hipertenzivna vaskulopatija i poremecaji perfuzije, sasvim je jasno da takva raznorodnost etiopatogenetskih faktora zahteva i razlicite dijagnosticke i terapijske procedure.
Napredovanje u ovom smislu povezano je sa istraživanjem VaD u okviru uskih, homogenih posebnih kategorija VaD. Jednu od užih grupa VaD cine oni kognitivni poremecaji u kojih patofiziološki mehanizmi dovode do nastanka subkortikalnih ishemija vezanih za bolesti malih krvnih sudova mozga. Klinicki manifestne senzomotorne epizode tipa moždanog udara nisu neophodne sa razvoj ovog tipa VaD. U vecini slucajeva ova vrsta ishemickih dogadjaja protice klinicki tiho.
Subkortikalna ishemijska vaskularna bolest
Subkortikalna ishemijska vaskularna bolest (SIVB) odnosi se na stanja kod kojih su ishemije lokalizovane u subkortikalnoj sivoj i beloj masi hemisfera velikog mozga. Ishemijske lezije u vidu lakuna ili promena u beloj masi dokazuju se CT i MR.
SIVB predstavlja znacajan uzrok VaD. Ishemijski dogadjaji ove lokalizacije krecu se od 10% do 31% (5). Demencije koje se pripisuju bolestima malih krvnih sudova mozga još su ucestalije i iznose izmedju 36% do 67% (6). Nadalje, prema jednoj autopsijskoj studiji, VaD udružena sa Alzheimerovom bolešcu je cešce izazvana malim infarktima u poredjenju sa velikim infarktima (7). Iz navedenih cinjenica nesumnjivo proizilazi da bolesti malih krvnih sudova mozga nisu samo znacajan nego i prevalentan uzrok kognitivnih oštecenja u okviru cistih oblika VaD i kombinovanih sa Alzheimerovom bolešcu.
Iz postojece, šire prihvacene klasifikacije VaD ( 8 ), vidi se da su odredjene vrste vezane za patologiju malih krvnih sudova mozga, bilo u cistom (Tipovi 3, 4, 7) ili mešovitom obliku (Tabela 1).
Tabela l. Klasifikacija vaskularnih demencija (VaD)
_________________________________________________________
Tip 1. Multiinfarktna demencija
Tip 2. Infarkti od strateškog značaja
Tip 3. Lakunarna stanja
Tip 4. Binswangerova bolest
Tip 5. Mešoviti oblici VaD (1,2,3)
Tip 6. VaD uzrokovana hemoragijom
Tip 7. CADASIL, amiloidna angiopatija
Tip 8. VaD i Alzheimerova bolest
________________________________________________________
Dva suštinska patofiziološka mehanizma, sa zajednickim faktorima rizika, izazivaju demenciju udruženu sa bolestima malih krvnih sudova. Prvi je okluzija lumena malih krvnih sudova cija posledica su kompletni lakunarni infarkti sa sledstvenim funkcionalnim prekidom u okviru neurokognitivne mreže i nastankom demencije. Drugi mehanizam ogleda se u stenozi brojnih arteriola, hipoperfuziji, nastanku inkompletnih infarkta posebno u beloj masi, takodje funkcionalnim oštecenjem neurokognitivne mreže i sledstvenom pojavom demencije. Završni stadijum u prvom slucaju cini lakunarno stanje, a u drugom Binswangerova bolest. U praksi su ova dva oblika SIVB cesto udružena, buduci da su im faktori rizika zajednicki.
U faktore rizika ubrajaju se ateroskleroza, arterijska hipertenzija, diabetes mellitus, cerebralna amiloidna angiopatija i cerebralna autosomno-dominantna arteriopatija sa subkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom (CADASIL).
Postoje regionalne razlike u pogledu predilekcione pojave lakunarnih infarkta. Okluzija malih, penetrantnih arteriola dovodi do nastanka lakuna sa sledecim redosledom ucestalosti: u beloj masi frontalnih režnjeva 35 %, u putamenu 16 %, u thalamusu 8 % i u ponsu 9 % (9).
Patogeneza kognitivnog oštecenja odnosno demencije u SIVB nije sasvim jasna. Predloženo je nekoliko hipoteza. Prema lakunarnoj hipotezi, kognitivne disfunkcije zavise od broja i volumena lakuna, osobito onih lokalizovanih u subkortikalnoj beloj masi frontalnih režnjeva (10,11). U Binswangerovoj bolesti stenoza malih arterija izaziva hronicnu ishemiju periventrikularne bele mase (12). Prema trecem gledištu demencija je posledica istovremenog prisustva i Alzheimerove bolesti (13).
Prema lakunarnoj hipotezi verovatnoca da ce infarkti izazvati poremecaj kognicije u tesnoj je vezi sa njihovom lokalizacijom, velicinom i brojem. U tom smislu su najznacajnije sledece anatomske strukture: glava n. caudatusa, globus pallidus, prednja i dorzomedijalna jedra thalamusa. Ove strukture imaju kljucne funkcionalne uloge u prefrontalno-subkortikalnim petljama. Manja je verovatnoca da ce se demencija razviti ukoliko su lakune lokalizovane u putamenu, zadnjem kraku capsule interne, ventrolateralnim i ventroposteriornim jedrima talamusa, moždanom stablu i cerebellumu. Primeri opisa pojedinacnih slucajeva podržavaju ovu hipootezu, cak i u slucaju pojedinacnih strateški znacajnih infarkta. Medjutim, postavlja se pitanje da li se u takvim slucajevima može govoriti o demenciji. Cini se da je adekvatnija upotreba pojma žarišnog neuropsihološkog sindroma. U svakom slucaju postignuta je saglasnost da je lokalizacija infarkta od veceg znacaja u pogledu razvoja demencije u odnosu na broj i volumen lakuna. Postoje pokušaji da se demencija kod SIVB poveže sa proširenjem komornog sistema, lezijom bele mase (14,15), globalnom cerebralnom hipoperfuzijom (16), atrofijom hipokampusa i medijalnih delova temporalnoh režnjeva (17). Najverovatnije je demencija kod SIVB posledica brojnih faktora, ukljucujuci i atrofiju hipokampusa u kojoj se ogleda mešovita patologija vaskularnog i degenerativnog porekla, zasada nedefinisane difuzne atrofije korteksa i lezije bele mase koja se ispoljava u vidu povišenog intenziteta signala na MR odnosno leukoarajoze (18). Pretpostavlja se da velicina, broj i lokalizacija infarkta ne daje znacajniji doprinos klinickoj slici demencije.
Po pravilu, u klinickoj slici VaD ogleda se lokalizacija i ditribucija ishemicnih ognjišta. Medjutim, u slucaju obostranih subkortikalnih lezija karakteristicnih za bolest malih krvnih sudova, razvija se slika disegezekutivnog sindroma, slicnog onom kod obostrane lezije prefrontalnog korteksa. Tako nastaje jedinstvena situacija u kojoj prefrontalni sindrom, uobicajen kod SIVB, nije direktna posledica oštecenja prefrontalnog korteksa.
Lakune i lakunarna stanja
Lakunarni infarkti - ishemije ogranicene velicine, formiraju šupljine promera od 0,5 do 15 mm, lokalizovane u dubokim delovima hemisfera velikog mozga. Izazvani su lipohijalinolizom i segmentnom fibrinoidnom degeneracijom zida dubokih, penetrantnih krvnih sudova mozga bez prisustva tipicnih karakteristika ateroma.
Sindrom lakunarnog stanja prvi su opisali Marie (19) i Ferrand (20) u 50 bolesnika. Klinicka slika ukljucuje naglo nastalu hemiparezu, demenciju, dizartriju, pseudobulbarnu paralizu, dezinhibovan plac i smeh, hod sa sitnim koracima i urinarnu inkontinenciju. Afazija i hemianopsija nisu opisane. Slicne klinicke simptome opisao je i Fischer (21).
Regionalna distribucija lakuna i difuzne promene bele mase pokazuje predilekciju za subkortikalne sive mase i belu masu frontalnih režnjeva. Lakune se bolje vizualizuju MR nego CT. Male fokalne hiperintenzivne promene na T2-sekvenci MR otkrivene su i kod zdravih subjekata sa vaskularnim faktorima rizika, pa se smatraju klinicki tihim ishemijama. I druge promene mogu imati slican izgled (inkompletni infarkti, proširen perivaskularni prostor, glioza i demijelinizacija). Lakunarni infarkti imaju jaci intenzitet signala od cerebropsinalne tecnosti dok su prošireni perivaskularni prostori izointenzivni sa likvorom. Medjutim vece lakune takodje mogu biti izointenzivne sa likvorom. Perivaskularni prošireni prostori obicno su dijametra manjeg od 2 mm, medjutim mogu biti i dijametra veceg od 5 mm, u blizini kommissure anterior i ispod putamena, gde brojne lentikulostriatne arterije, posle paralelnog toka, oštro zavijaju u dorzalnom smeru (22). S toga se lakune ili kompletni mali infarkti definišu, prema MR karakteristikama, kao rasvetljenja bilo koje velicine i oblika ili lezije dijametra veceg od 3 mm koje su izointenzivne sa likvorom, ukoliko nisu lokalizovane u blizini commissure anterior ili ispod putamena (23).
Akumulacijom lakuna nastaju lakunarna stanja koja se ispoljavaju apatijom, psihomotornom usporenošcu, dezorijentacijom poremecajem pamcenja i pažnje, perseveracijama i imperzistencijom. Lakune u n. kaudatusu dovode do nastanka konfuznosti i poremecaja ponašanja u vidu apatije, sniženja verbalne i motorne aktivnosti, impulzivnosti, agitacije i halucinacija u kombinaciji sa ekstrapiramidnim neurološkim znacima. Lakune lokalizovane u n. lentiformis ispoljavaju se disfazickim i dispraksickim simptomima u slucaju levostrane lateralizacije ili jednostranim prostornim zanemarivanjem u desnostrane lateralizacije. Talamicke ishemije tipa lakuna dovode do poremecaja pamcenja, disfazije, jednostranog prostornog zanemarivanja.
Medjutim, ishemijski dogadjaji mnogo su cešce tihi, bez manifestacija tipa TIA ili moždanog udara zbog cega razvoj kognitivnih disfunkcija može imati karakateristike slicne onima kod Alzheimerove bolesti. U tom slucaju identifikacija lakunarnih lezija MR je od presudnog dijagnostickog znacaja. Klinicki tiho nastajanje subkortikalnih lakuna dovodi do hipoperfuzije, putem mehanizma dijashize i u udaljenim regionima mozga, a mehanizmom diskonekcije remeti funkciju odredjenog funkcionalnog sistema na nacin specifican za datu lokalizaciju.
Talamička demencija
Obostrani infarkti u oblasti a.a paramedianae thalamicae ispoljavaju se klinickom slikom demencije. Pojedinacne grane ovih arterija poreklom iz bazilarne a. cesto ishranjuju oba anteromedijalna talamicka regiona ukljucujuci i dorzomedijalna jedra koja su u tesnoj funkcionalnoj vezi sa prefrontalnim korteksom (18). Ovoj oblasti pripada i mamilotalamicki put koji je znacajna komponenta diencefalickog memorijskog sistema. Klinicku sliku talamicke demencije karakteriše izražena apatija poremecaj pažnje, gubitak mentalne kontrole, anterogradna i retrogradna amnezija i disegzekutivni sindrom.
Binswangerova bolest
Otto Binswanger (24) je opisao 8 bolesnika sa postepenom, lagano progresivnom mentalnom deterioracijom i izraženim promenama u beloj masi uz sekundarnu dilataciju komornog sistema. Patohistološke promene je kasnije opisao Alzheimer (25) u vidu glioze bele mase, hijalinizacije i fibroze arterija.
Arterioskleroticna subkortikalna encefalopatija - Binswangerova bolest - je pre uvodjenja MR smatrana ekstremno retkim entitetom, odnosno tretirana je kao neuropatološki entitet. Na autopsiji se lezija bele mase ispoljavala u vidu delimicnog gubitka mijelina i aksona uz smanjenje oligodendroglije. Umerena reaktivna fibrilarna glioza i prisustvo makrofaga uz poštedjenost kortikalnih "U" vlakana dopunjavali su patoanatomsku sliku. Stenoza ili okluzija malih krvnih sudova koji ishranjuju belu masu hemisfera velikog mozga uzrok je ovih promena.
Benett i sar (26) su predložili kriterijume za postavljanje dijagnoze Binswangerove bolesti:
1. Prisustvo demencije potvrdjene neuropsihološkim testiranjem
2. Jedan kriterijum iz barem dve, od navedene tri grupe kriterijuma, treba da bude zadovoljen:
a) postojanje vaskularnih faktora rizika ili podaci o sistemskoj vaskularnoj bolesti (arterijska hiperetenzija diabetes mellitus, podaci o infarktu miokarda, srcane aritmije, kongenitalno srcano oboljenje)
b) podaci o fokalnim vaskulartnim sindromima (apopleksija, piramidni senzorni sindromi)
c) podaci o subkortikalnim znacima (parkinsoni, magnetski ili senilni hod, rigidnost, paratonija, urinarna inkontinencija usled spasticne bešike)
3. radiološki kriterijumi obuhvataju obostranu leukoarajozu, ili obostrano i multiplo, ili difuzno ispoljavanje subkortikalnih hiperintenzivnih signala na T2 sekvencama MR, koje su veceg promera od 2x2mm.
Osnovne karakateristike kognitivnog profila Binswangerove demencije cine poremecaji pamcenja i disegzekutivni sindrom, dok su afazija, apraksija i sindromi zanemarivanja retka pojava.
Demencija subkortikalnog tipa se razvija postepeno, zajedno sa emocionalnim izmenama (apatija, depresija) i izmenam ponašanja po tipu disegezekutivnog sindroma. Diferencijalnu dijagnozu prema demenciji kod normotenzivnoig hidrocefalusa, sa veoma slicnom klinickom slikom, olakšavaju konfluentne ishemijske lezije bele mase.
Lezija bele mase - leukoarajoza
Leukoarajoza je neuroradiološki koncept a podrazumeva hipodenzitet periventrikularne bele mase vidljive na CT, a na T2-sekvenci MR se prikazuje u vidu hiperintenziteta signala istih, cesto širih oblasti periventrikularne bele mase. Patohistološku osnovu ovih promena cine demijelinizacija, gubitak aksona i oligodendrocita sa pratecom gliozom. Medjutim, konfluentne promene periventrikularne bele mase nisu iskljucivo povezane sa ishemijom. Starenje, Alzheimerova bolest, sindrom imunodeficijencije, virusne i autoimune bolesti uzrokuju takodje slicne promene bele mase.
Osnovni faktori rizika za pojavu leukoarajoze su starenje i arterijska hipertenzija. Do nastanka leukoarajoze dolazi tek posle oštecenja malih krvnih sudova. S druge strane bolesnici sa leukoarajozom su pod vecim rizikom od mogucnosti pojave moždanog udara odnosno razvoja VaD. Hiperintenzitet bele mase, prvenstveno, remeti funkcionisanje subkortiko-frontalnih funkcija što se ispoljava gubljenjem egzekutivne kontrole mentalnih funkcija, opadanjem psihomotorne brzine i odloženog pamcenja. Medjutim, pitanje relacija izmedju stepena leukoarajoze i neuropsiholoških disfunkcija još uvek nije rešeno. Leukoarajoza kao indikator ozbiljne bolesti malih krvnih sudova, je potencijalni cinilac demencije kada ona iznosi 2% i (ili više) intrakranijalnog volumena ili kada prema skali za njenu procenu iznosi 7 ili više poena (18).
CADASIL
Cerebralna autosomno dominantna arteriopatija sa subkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom CADASIL smatra se najcešcim familijarnim oblikom VaD. Ranije je tretirana kao porodicni oblik Binswangerove bolesti. Medjutim CADASIL nije povezan sa vaskularnim faktorima rizika. Bolest arterija je izazvana pojedinacnom, "missense" mutacijom (zamenom jedne aminokiseline drugom) na NOTCH 3 genu 19. hromozoma, koji kodira transmembranski receptorski protein sa znacajnim signalnim funkcijama u toku razvoja (27). Patogenetski mehanizmi ovog oboljenja nisu poznati.
Obicno se prvi simptomi ispoljavaju u vidu migrene sa aurom. Ponavljani moždani udari nastaju izmedju 30 i 50 godine. Demencija se može razvijati i bez klinicki manifestnih neuroloških pojava. Arteriopatija nastaje postepeno, u vidu izumiranja celija glatkomišicnog sloja krvnih sudova i fibroze zidova malih i srednijih penetrantnih arterija uz postepeno sužavanje njihovog lumena, obliteraciju ili trombozu. Na taj nacin dolazi do sniženja krvnog protoka i konsektuvnog oštecenja bele mase hemisfera velikog mozga, što se u vidu hiperintenziteta vidi na T2 sekvenci MR uz prisustvo lakunarnih infarkta, pretežno u frontalnoj beloj masi i bazalnim ganglijama. Arteriopatija je generalizovana a dijagnoza ove bolesti se može postaviti i biopsijom kože na osnovu akumuliranog patognomonicnog, bazofilnog PAS-pozitivnog materijala.
Dijagnoza i prognostički faktori demencije uzrokovane SIVB
Dijagnoza SIVB se zasniva na:
• proceni faktora rizika
• pregledima drugih organa (ocno dno, srce, bubrezi)
• nalazu fokalnih neuroloških sindroma, ekstrapiramidnih znakova i poreemecaja hoda
• proceni egzekutivnih funkcija, psihomotorne brzine (verbalne fluentnosti i postignuca na testu slicnosti) odloženog pamcenja i prepoznavanja
• MR i CT
• kvantifikaciji lakuna i leukoarajoze
Pojava demencije kod SIVB je verovatnija kod osoba odmakle starosti, niže edukacije, lakuna kriticke lokalizacije i njihove levostrane predominacije.
Postojanje moždane atrofije u vreme nastanka ishemije povecava izglede u pogledu razvoja demencije. U bolesnika sa lakunarnim ishemijama, leukoarajoza je loš prognosticki faktor u odnosu na mogucnost ponovne pojave ishemije, razvoja demencije i smrtnog ishoda bolesti. Atrofija mozga, leukoarajoza i oštecenje kognicije u tesnoj su korelaciji sa SIVB.